朝夕更替，花开花落，时光一去不返。衰老与长寿是一个亘古的话题，更是任何生命都必须面对的一个事实。对于人类而言同样不可避免的是，衰老本身对于身体的机能也会产生深刻的影响，如皮肤的改变、皱纹的增加、器官的衰退以及体力的减弱等。然而伴随着衰老而来的，还有一个更重要的问题，即健康问题。随着年龄增加，各项重大疾病的发病率也在迅速升高。尤其是在40岁之后，人类各项疾病先后接踵而来，往往令人猝不及防，包括全球致死率始终居高不下的癌症和心血管疾病(Ferrucci et al., 2020)。
在哺乳动物细胞中，细胞核内DNA包装成染色质纤维，而基因组的3D结构在许多生命过程中起关键作用。例如，高阶染色质组织经常与长距离基因调控相关联，而长距离基因调控又控制休眠、发育、分化和自噬等细胞命运承诺。染色质浓缩和去浓缩、折叠与解折叠对于细胞执行多种生物功能至关重要，而高阶染色质组织的缺陷与混乱可导致细胞功能异常和各种疾病发生。在细胞核的特定局部空间中，基因组结构域具有强烈的自我相互作用倾向，往往与附近区域绝缘，形成拓扑关联结构域(TADS)，后者的结构与一些生物分子如近期报道的衰老相关lncRNAs在进化上表现为高度保守(Cai and Han, 2021)。哺乳动物染色质上CCCTC结合因子(CTCF)的结合位点优先位于TAD边界。染色质结构域受表观遗传调控，但这些机制一般不会破坏潜在的CTCF基序(Zhengand Xie, 2019)。那么，细胞衰老的过程中基因组的3D结构如何变化？增殖细胞同衰老细胞的染色质在空间构象和物理可及性上是否存在显著差异？这些空间变化对于细胞衰老有何生物学意义或决定性影响？
2021年5月13日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇课题组在Nature Aging杂志以长文(Article)形式发表题为“KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling ofSenescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype”的论文。该研究综合运用有限酶解和同位素标记定量蛋白质组学、染色质可及性测序(ATAC-seq)和染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)等表观遗传学高通量技术，揭示了衰老细胞组蛋白表观遗传修饰的普遍特征、染色质空间开放的变化规律和KDM4等表观分子的重要作用及其在衰老过程中的靶向价值。
图1.KDM4介导的表观修饰在衰老细胞中引起全基因组3D空间变化和染色质结构重塑最终造成SASP持续性高度表达
令人倍感惊奇的是，选择性靶向KDM4可造成衰老细胞SASP表达出现显著抑制，如同自然界中使用冷水浇灭火焰一样，能够起到根本压制效果。一个可能的原因在于，KDM4作为组蛋白去甲基化酶，处于SASP信号网络的相对顶端，故对于至今已被报道的多个SASP调控因子均有广泛的、不同程度的影响。此外，针对KDM4使用的小分子抑制剂ML324能降低DNA损伤背景下肿瘤微环境的活化程度，提高预临床化疗过程中恶性细胞的凋亡指数，同时延长实验动物治疗结束后的整体生存率。总之，体内外条件下获得的大量数据，一致性支持了H3K9/H3K36在细胞衰老期间作为组蛋白H3甲基化标记的动态变化，确定了一种异常开放的染色质状态；揭示了KDM4作为SASP信号总根源和关键调制器的核心作用，提供了一种全新的治疗途径以操纵衰老细胞的生物活性，从而有助于维持组织器官内稳态、延缓机体衰老进程并控制多种人类衰老相关疾病。在衰老研究领域，该研究首次揭示了人类细胞在衰老过程中出现的组蛋白H3位点表观修饰的生物学意义，产生了衰老细胞的高精度染色体空间可及性图谱资源；利用涵盖3D基因组的表观多组学分析，发现了衰老细胞特异性的去甲基化酶表达规律和多套SASP相关转录调控元件，为阐明衰老伴随的表观因子动态变化和作用机制提供了新思路、新视野和新证据。研究论文在线发表在Nature Aging，是我国科学家迄今在该领域的一项重要突破。杂志同期配发了专题评论(news &Views)，重点阐述核心数据为将来衰老生物学和老年医学的纵深推进所提供的关键线索(Desbats et al., 2021)。中国科学院上海营养与健康研究所张博逸博士为论文的第一作者，孙宇研究员和滨州医学院付强教授为论文的共同通讯作者。研究工作得到中国科学院、自然科学基金委、国家科技部和上海市科委等科研基金的资助。
参考文献
Cai, D., and Han,J. J. (2021). Aging-associated lncRNAs are evolutionarily conserved andparticipate in NFκB signaling. Nat Aging1, 438-453.
Desbats, M. A., Zumerle, S., andAlimonti, A. (2021). Epiregulation of the SASP makes good neighbors. Nat Aging 1, 420-421.
Ferrucci, L., Gonzalez-Freire,M., Fabbri, E., Simonsick, E., Tanaka, T., Moore, Z., Salimi, S., Sierra, F.,and de Cabo, R. (2020). Measuring biological aging in humans: A quest. Agingcell 19, e13080.
Zheng, H., and Xie, W. (2019).The role of 3D genome organization in development and cell differentiation. NatRev Mol Cell Biol 20, 535-550.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00063-1
来源：iNature
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247526887&idx=7&sn=e5bebf07bc326f4966b30cdfca9dec50
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