中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝团队揭示抗疟分子机制

在国家自然科学基金项目（批准号：31830086、32021001、31472044）等资助下，中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝团队综合运用疾病流行病学调查、微生物组学、代谢组学、蛋白质组学、比较基因组学、反向遗传学、细胞生物学、免疫学、寄生虫学等多学科交叉研究手段，揭示了中华按蚊肠道共生菌抗疟的分子机制，为源头阻断疟疾传播提供新武器。研究成果以“一种肠道共生细菌通过分泌抗疟脂肪酶来驱动蚊子对抗疟原虫感染（A natural symbiotic bacterium drives mosquito refractoriness to Plasmodium infection via secretion of an antimalarial lipase）”为题，于2021年5月6日在《自然-微生物》（Nature Microbiology）杂志在线发表，论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-021-00899-8。

疟疾是由疟原虫感染引发的寄生虫病，通过雌性按蚊叮咬吸血在人际间传播，威胁包括我国在内的全球100多个国家，每年夺走约50万人的生命。控制源头和切断传播途径是传染病防控的治本之策。尤其在疟原虫对青蒿素在内的所有一线抗疟药均已产生耐药性的情况下，从源头控制媒介蚊虫数量，阻断和预防疟疾传播，显得尤为重要。喷洒化学农药曾是杀蚊的有效手段，而随着蚊虫抗药性和环境污染等问题日益突出，研发阻断疟疾传播的新方法迫在眉睫。蚊虫是大自然食物链中的重要组成部分，彻底消灭蚊子来根除疟疾既不现实也对生态无益。抑制蚊子体内的疟原虫或使蚊子对疟原虫产生抵抗力，被认为是阻断疟疾传播的新策略。近来研究表明肠道共生菌在按蚊抗疟上扮演关键角色，是按蚊中肠屏障的重要生物因子。然而，人们对肠道共生菌抗疟的分子机制知之甚少。

在该项研究中，研究团队创新共生菌富集分离方法，解析了我国主要疟疾媒介中华按蚊核心肠道共生菌群的组成。从我国云南地区中华按蚊肠道分离获得具有天然抗疟活性的共生细菌——解脲沙雷氏菌（Serratia ureilytica）菌株Su_YN1，并发现该菌株在蚊群中兼具水平和垂直散播能力。深入揭示了该共生菌通过分泌抗疟蛋白脂肪酶AmLip杀灭疟原虫的分子机制，为肠道共生菌协助按蚊抗疟的因果关系提供了直接证据。研究成果为人们理解按蚊肠道菌抗疟机制提供了新的见解，也为源头阻断疟疾传播提供了新途径，并对利用共生菌阻断疟疾传播的防控实践具有推动作用。

该研究是王四宝研究团队继发展基于表达抗疟效应分子构建工程肠道菌来阻断按蚊传播疟疾新策略以来（PNAS，2012；Science，2017；Front Microbiol, 2019），在相关研究方向上取得的又一重要成果。重要的是，该抗疟蛋白对寄生于人红细胞内（红内期）的疟原虫也有较好的杀疟活性，是治疗疟疾的潜在候选药物（已申请专利）。由于该抗疟效应蛋白具有多时期杀疟活性，将有望在阻断传播和疟疾治疗上发挥多重功效。

图1 按蚊共生菌Su_YN1分泌脂肪酶AmLip抗疟蛋白杀灭疟原虫示意图

来源：药学进展