新冠病毒与天然免疫

新冠病毒严重威胁全球公共健康安全，COVID-19疾病严重程度与天然免疫应答的紊乱有密切关系，具体表现为发病时干扰素的延迟应答与病毒大量增殖后过度的炎症反应。理解新冠病毒的天然免疫应答对于疾病治疗和药物开发都具有重要意义。

已有的研究表明SARS和MERS都会导致天然免疫紊乱，在病毒感染早期I型干扰素应答延迟，导致病毒快速增殖，进而招募炎性相关单核巨噬细胞，炎症因子上调，引发重度疾病，而如果在感染早期以干扰素治疗能够有效缓解症状。因此干扰素信号通路与冠状病毒感染密切相关。

冠状病毒侵入机体后，单链RNA能够被模式识别受体MDA5等识别，通过级联传递激活干扰素信号通路，浆细胞样DC细胞等免疫细胞是干扰素分泌的主要场所，干扰素分泌后通过进一步激活JAK/STAT通路促进干扰素刺激基因表达，发挥抗病毒活性。为了避免宿主免疫系统的识别，冠状病毒演化出了在双层膜泡中完成复制、转录的机制，同时编码非结构蛋白拮抗干扰素应答通路。

在COVID-19患者中，干扰素基因存在遗传性缺陷的患者具有更高的风险病症加剧，同时部分重症患者体内存在抗干扰素的抗体。一项长期调查表明多种炎性因子水平在COVID-19病症中都有提高，而III型干扰素水平仅在重症患者中提高，与严重程度、死亡率相关，但不同患者间也有差异。已有的研究也发现SARS-CoV-2感染的确导致肺泡上皮细胞和巨噬细胞干扰素信号通路的失调，即使用外源干扰素治疗，也无法恢复内源干扰素的表达水平。

在小鼠模型中，研究也发现缺乏干扰素受体的小鼠病毒复制快速、肺部病变明显，而在表达人ACE2的小鼠中病症与人类似，都出现了干扰素表达上调，且与严重程度有关，免疫功能紊乱。雪貂模型中的干扰素应答机制有一定差异，但是用干扰素提前处理能够有效预防病毒感染，而非人灵长类动物干扰素应答明显较强。

临床试验数据表明干扰素能够降低新冠病毒载量，减少重症患者的住院时间，但仅在早期使用有效，与抗病毒蛋白酶抑制剂联合明显降低了死亡率。世卫组织领导的临床试验发现I型干扰素对于治疗新冠感染无效，这可能与治疗时间有关，使用III型干扰素治疗轻中度患者也未表现明显疗效。这些结果表明干扰素仅对某些患者治疗适用，而对于体内预先存在抗干扰素抗体的患者则并没有用。

除了干扰素，病毒侵染机体后许多细胞因子会产生激活NFκB、NLRP3等炎性信号通路，重度COVID-19患者中往往伴随这些炎性因子通路失调，如细胞因子IL-6/8/10、TNF以及趋化因子CCL2/3、CXCL8等表达水平上升。

体外多种细胞实验也证实了这一结果，研究还发现新冠病毒能够感染单核巨噬细胞，导致细胞因子表达上调。新冠病毒可能通过调节多种炎性因子发挥作用，例如新冠病毒ORF9b能够与NFκB调节基因NEMO相互作用，干扰其多聚泛素化，阻断信号传递，影响炎性因子产生。动物模型中也观察到与患者类似的多种细胞因子表达上调，且与严重程度正相关。研究发现肿瘤坏死因子和II型干扰素能够协同促进新冠感染小鼠细胞广泛凋亡(PANoptosis)，当用细胞因子抗体处理后疾病症状得到改善。

尽管许多专家认为COVID-19会引发细胞因子风暴，然而与流感患者相比，COVID-19患者的细胞因子水平并没有明显差异，因此免疫系统紊乱而不是细胞因子风暴是COVID-19的典型症状。

新冠病毒感染导致多种免疫细胞广泛招募聚集至肺部，导致了细胞病理，当用抗体拮抗体内的炎症相关单核巨噬细胞后，能够有效保护感染动物死亡，提高T细胞免疫应答。单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞的过度活化都导致了细胞因子水平上调。在一些新冠感染患者中表现典型的急性呼吸窘迫综合征，明显的肺泡损伤、肺部上皮脱落，透明化病变、单核细胞浸润，这种感染病变在恢复期患者中仍然存在，可能造成后遗症。

已有许多临床试验探究了抗炎药物对COVID-19的作用，地塞米松结合机械插管、供氧能够有效降低新冠死亡率，其他多种糖皮质激素也被证明对改善治疗、降低死亡率方面有效。特异性的细胞因子也得到应用，如抗IL-6受体单抗、抗IL-1β抗体、IL-1受体拮抗剂等都能有效减少医疗支持。此外JAK/STAT抑制剂也发现具有类似的疗效。