连续发表Science及NEJM，邓宏魁等团队又在肝脏领域取得突破

来源：iNature

iNature

2019年12月11号，南京大学医学院附属鼓楼医院施晓雷团队、北京大学基础医学院邓宏魁、时艳团队在Cell Research上在线发表了题为Hepatic spheroids derived from human induced pluripotent stem cells in bio-artificial liver rescue porcine acute liver failure的文章。研究人员成功地建立了一个高效的hiPSC到HHS分化策略，为适应BAL系统进行了优化。此外，还证实了HISC衍生的肝细胞作为在BAL系统中拯救ALF疾病的有效细胞来源。

2019年9月11日，北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作在顶级医学期刊NEJM 在线发表题为"CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia"的研究论文，该研究建立了基于CRISPR在人成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑的技术体系，实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。在成体造血干细胞上的基因编辑并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展（点击阅读）；

2019年4月26日，北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组合作在《科学》（Science）杂志发表了题为《原代人肝脏细胞在体外的长期功能性维持》（Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro）的研究论文，首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路，实现了功能细胞在体外的长期维持，这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能（点击阅读）。

急性肝衰竭(ALF)是一种复杂的疾病，死亡率接近80%，目前除肝移植外，尚无有效的药物治疗ALF。生物人工肝(BAL)系统是一种由充满肝细胞的生物反应器组成的装置，它可以通过提供部分肝功能来挽救ALF患者，直到找到合适的供体。

目前，由于缺乏稳定和临床应用的肝细胞来源，阻碍了BAL系统在ALF治疗中的应用。由于人肝供体的缺乏，使得原代人肝细胞(PHHs)无法满足BAL系统对细胞数量的要求。BAL系统的大小为10个数量级，猪肝细胞由于潜在的免疫原性反应和异种病等风险而不适合在BAL装置中应用，而肝癌细胞系则受到其不完全功能的限制。在大型动物模型中，人诱导肝细胞(HiHeps)已被证明可以拯救ALF。然而，hHeps的有限寿命对于一个稳定和持续的细胞来源来说是很不理想的。

利用人诱导多能干细胞(Hipsc)在体外稳定、永久地自我更新，成为产生功能性细胞类型的最佳细胞来源。此外，基因组整合和背景致癌基因表达的消除使hiPSC衍生细胞成为临床应用的安全和有前途的细胞来源。然而，能否有效地产生hPSC-来源的肝细胞，以满足BAL装置对大量细胞的要求，并应用于BAL系统中，使其成为治疗ALF的安全和有希望的细胞来源。

hipsc来源的肝细胞作为BAL系统挽救ALF疾病的有效细胞来源

在这里，研究人员成功地建立了一个高效的hiPSC到HHS分化策略，为适应BAL系统进行了优化。与常规肝细胞培养系统相比，hHPC可被放大，体外冷冻保存，并进一步成熟分化为功能性肝球体，具有与PHHs相似的ALF挽救的一些关键生理功能，与常规肝细胞培养系统相比，更适合于BAL装置。

此外，研究人员还证实了HISC衍生的肝细胞作为在BAL系统中拯救ALF疾病的有效细胞来源，因为1/109HHSS足以挽救平均49.4kg体重的ALF猪。该特征与Hipscs的不受限制的增殖结合允许用于稳定地生产大量功能肝细胞的现成肝细胞库，非常适合应用于BAL系统和未来的ALF治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0261-5.pdf