Science：成功诱导免疫系统产生关键抗体来抵御HIV的感染

来源：生物谷

近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自杜克大学医学中心的科学家们通过研究清除了HIV疫苗开发过程中遇到的主要障碍，同时在动物模型中也证实有效，即诱导短时效抗体增殖来成为有效抵御HIV的中坚力量。

图片来源：NIAID

医学博士Barton F. Haynes表示，如今我们并没有HIV疫苗的原因在于机体免疫系统无法制造出能够中和HIV的特殊抗体类型，这项研究中，我们通过对免疫系统进行工程化操作来使其产生一种特殊环境从而制造出合适的抗体。基于此前多年的研究结果，如今研究人员阐明了广谱中和性抗体（bnAbs）如何及何时在HIV感染者机体中出现，以及何时能够有效阻断抗体增殖来抑制病毒。

其中一个问题在于免疫系统，其会将bnAbs视为一种危险并关闭bnAbs的产生过程；另外一个问题就是中和性抗体需要在其遗传组成上发生罕见改变，这在重要的B细胞多样化过程中并不会产生。这项研究中，研究人员追踪了相关突变，随后他们对一种HIV蛋白进行工程化修饰，靶向作用病毒包膜上V3聚糖区域位点，从而使其能够优先与携带必要突变的抗体相结合。利用表达人类中和性抗体前体的小鼠模型进行研究，研究人员发现，免疫原能够诱导B细胞谱系来经历不可能的突变从产生广谱性抗体。

研究者Alt表示，我们能够制造出表达人类广谱性中和抗体的小鼠模型，这就能为我们提供强大的新型模型系统，在该系统中，我们就能够反复检测实验性的HIV疫苗；第二种谱系的bnAbs则会经历一种不可能的突变，其会结合病毒外膜上名为CD4结合位点的不同区域，当研究人员重建了抗体历史后，他们开发出了第二种免疫原，在非人类灵长类动物中进行测试后，研究者发现，这种免疫原同样会选择必要的突变，这就能够帮助开发潜在的CD4结合位点中和性抗体。

如今研究者鉴别出了所需要的突变（免疫系统并不会轻易产生），同时能利用这些突变作为靶点开发新型疫苗，这样一来他们就能够克服主要的障碍，在bnAbs前体中选择合适的突变改变来开发新型HIV疫苗。如果没有合适的抗原选择，研究人员或许还需要数十年的疫苗接种才能够获得有效的抗体，如今研究者就能通过设计序列免疫原来加速这个时间轴，并选择所需的功能性抗体突变组合。

本文研究中，研究人员阐明了诱导HIV广泛中和性抗体的复杂机制，通过免疫原设计选择特异性抗体核苷酸的策略未来或能应用于疫苗开发困难的其它感染；此外，本文研究结果对于癌症免疫疗法和自身免疫性疾病疗法的开发也至关重要，诸如此类策略都能精准地开启或关闭机体免疫系统的功能，同时还不会诱发有害的副作用。

最后研究者表示，我们已经学习了很多关于免疫系统B细胞被控制的机制，以及如何操控免疫系统来制造所需抗体的机制，基于本文研究结果，后期我们还将继续深入研究来探索如何更有效地利用宿主机体的免疫系统抵御HIV。

原始出处：Kevin O. Saunders, Kevin Wiehe, Ming Tian, et al. Targeted selection of HIV-specific antibody mutations by engineering B cell maturation, Science  06 Dec 2019: Vol. 366, Issue 6470, eaay7199 doi:10.1126/science.aay7199