抗艾滋病毒长效抑制多肽与广谱中和抗体的联用策略

来源：BioArt

原标题：定向制导既可“双重打击”也可“一箭双雕”——抗艾滋病毒长效抑制多肽与广谱中和抗体的联用策略

恩夫韦肽又称T20，是第一个在临床上应用的多肽类融合抑制剂，但是由于其存在着半衰期较短及易产生抗药株的缺点，其在临床上的应用受到了限制。因此，开发抗HIV-1的多肽类融合抑制剂是该研究领域急需解决的关键性科学问题。

2019年12月5日，复旦大学姜世勃/陆路研究团队与北卡罗莱纳大学教堂山分校的苏立山教授合作PLoS Pathogens 杂志上发表文章“IgG Fc-binding Motif-conjugated HIV-1 Fusion Inhibitor Exhibits Improved Potency and in vivo Half-life: Potential Application in Combination with Broad Neutralizing Antibodies”，在利用IgG结合肽策略，研发了能够高效抑制HIV-1感染的长效多肽类融合抑制剂IBP-CP24，其有望被开发成为一种新型的长效抗HIV-1的药物，其可以单独或者与广谱中和抗体联合用于预防和治疗HIV-1的感染。

为解决该关键科学问题，研究人员将来源于HIV-1 CHR的多肽CP24与能够和人类免疫球蛋白Fc可逆性结合的IBP基序融合来延长其半衰期（图1）。该研究团队发现将IBP与CP24的N端连接后，其在恒河猴体内的半衰期与CP24相比延长了约26倍（图2A）。同时该研究团队利用北卡罗莱纳大学教堂山分校苏立山教授团队的人源化小鼠模型进一步评估IBP-CP24在体内的治疗效果，结果显示IBP-CP24相对于CP24而言，其在慢性HIV-1感染的人源化小鼠模型上具有更好的治疗效果（图2B）。

图1. 抗HIV-1长效多肽的设计

图2. IBP-CP24比CP24具有更长的半衰期和更强的抗HIV-1活性。

研究团队进一步地评估了长效多肽IBP-CP24与广谱中和抗体N6、VRC07和10E8联合应用对抑制HIV-1感染的效应，研究结果显示IBP-CP24与广谱中和抗体联用后展现出相互协同抑制HIV-1的效应。综上结果表明其有望被开发成为一种新型的长效HIV-1融合抑制剂多肽，其可以单独或者与中和抗体联合用于治疗HIV-1的感染，这表明该策略可以大大降低抗体和多肽的使用剂量以及高昂的治疗费用。

IBP-CP24与N6联合使用可以更有效地抗击艾滋病毒，达到“双重打击”或“一箭双雕”的效果（图3）。因为N6抗体作为携带IBP-CP24多肽的生物导弹， 它对准一个病毒颗粒的gp120进行第一次打击，再通过其释放的IBP-CP24对准该病毒颗粒的gp41进行第二次打击，彻底消灭该病毒（即“双重打击”）。另一种可能性是N6抗体通过靶向一个病毒颗粒的gp120进行打击，再利用其释放的 IBP-CP24多肽通过靶向另一个病毒颗粒的gp41进行打击（即“一箭双雕”）。

图3. IBP-CP24与中和抗体在体外联合的抗HIV-1策略。

据悉，复旦大学的博士生毕稳稳和博士后徐巍为本文的共同第一作者，复旦大学姜世勃教授和陆路研究员，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的苏立山教授为本文的共同通讯作者。本研究在复旦大学与美国北卡罗来纳大学等兄弟院校的通力合作下完成，并得到了中国医学科学院比较医学中心秦川教授和薛婧博士的大力支持与帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008082