为什么成功杀死小鼠肿瘤的抗癌药,却止步于人体试验...

中国生物技术网  |   2021-04-07 13:33

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所有抗癌药物的成功研发都要在人体试验前进行至关重要的步骤,即利用体内和体外平台对治疗效果的有效性进行临床前评估。通过在免疫缺陷小鼠中植入患者肿瘤组织开发的患者源性异种移植(PDX)模型,通常是一个重要且应用广泛的体内平台,而且已被认为是比体外肿瘤细胞培养更能真实代表肿瘤生长的体内微环境。

截至2020年7月,全球癌症模型门户(PDX Finder)中至少已收录了4031个PDX模型;小鼠肿瘤生物学数据库中也至少已有19242篇与癌症小鼠模型相关的研究论文。

然而,许多在PDX模型中显示出希望的抗癌药物,过后却逐渐淡出人们的视线。因为,那些在小鼠模型中成功杀死肿瘤细胞的抗癌药物到了人体试验中却屡屡失败。究竟是什么原因让那么多希望的星星之火最终成了梦幻泡影?

近日,发表在《Nature Communications》上的一项研究中,来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队找到了导致这一现象的潜在原因。

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尽管PDX模型在抗癌药物开发中发挥了关键作用,但同时它也面临一些重大挑战。此前,已有几项研究报道个别PDX模型被病毒感染,包括结直肠癌PDX及衍生细胞系中分离出了鼠类内源性逆转录病毒,以及感染异种鼠白血病病毒的PDX模型。但因这几项研究的样本量很小,导致对PDX肿瘤影响的评估也非常有限。

而下一代测序(NGS)技术提供了一个前所未有的机会来评估PDX肿瘤被病毒感染的情况及其对PDX基因组的影响。

在这项研究中,研究人员从RNA测序(NGS技术)产生的数据开始,对细胞中现有的RNA分子进行测序和定量。他们发现,与在无异种移植环境中培养的肿瘤相比,人源性PDX肿瘤(184个常规RNA序列样品中的170个)中广泛存在鼠病毒RNA序列,并且许多与癌症、免疫和药物代谢相关的基因在高病毒载量样本中的表达水平存在显著差异。

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该研究通讯作者、生物医学信息学学院教授W. Jim Zheng博士说:“我们发现,当把人类肿瘤移植到小鼠体内时,该肿瘤与患者体内的肿瘤是不一样的。我们检测的大多数肿瘤都受到小鼠病毒的感染。”

这种感染与肿瘤的显著变化有关,研究人员表示,这可能会影响到PDX作为人类药物试验模型的合理性。

当研究人员利用PDX模型寻找杀死肿瘤的方法时,他们认为小鼠体内的肿瘤与癌症患者的相同,但事实并非如此。当某种抗癌药物被认为能杀死肿瘤时,该抗癌药物的试验结果会看起来非常有希望,然而实际上,它在人体试验中是不会起作用的,因为这种药物杀死的只是小鼠体内感染小鼠病毒的癌细胞。

研究人员希望这一发现能改变该领域寻找杀死肿瘤细胞的方法。

Zheng说:“我们都有一个共同的目标,就是希望找到治疗癌症的方法。目前有210个由美国国立卫生研究院(NIH)资助的与PDX模型相关的项目正在进行,年度预算总额超过1.16亿美元。我们需要加强质量控制,使用未被小鼠病毒感染的小鼠肿瘤模型,以便我们在未来为患者提供的治疗是有效的。”

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-5

来源:中国生物技术网

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5ODU5NDgyMg==&mid=2653965824&idx=1&sn=d254d024b2701c619a9a577425a91d1d

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