抗病毒药物！基于SARS-CoV-2 病毒3CL蛋白酶抑制剂的先导化合物

SARS-CoV-2作为COVID-19的病原体，已在全球造成数百万人死亡，并造成巨大的经济损失。虽然已经确定了一些治疗方法，但它们的临床疗效较低，因此有必要继续研究其他治疗方法。与其他冠状病毒类似，SARS-CoV-2编码一种必需的3CL蛋白酶(3CLpro或Mpro)来处理其多蛋白，这一蛋白作为潜在病毒抑制剂的靶点引起了人们的兴趣。来自哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell , Alejandro Chavez和David D. Ho于2021年4月1日在Nature Communications刊登了“Lead compounds for the development of SARSCoV-2 3CL protease inhibitors”

这篇文献报道了三种结构不同的化合物化合物Compound 4,GC376和MAC-5576作为SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶的抑制剂。这些化合物与蛋白酶复合物的结构揭示了进一步开发的策略，以及设计SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂的一般原则。因此，这些化合物可能成为构建有效SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂的基础。

研究人员假设，考虑到两种蛋白酶(96%的氨基酸特性)之间的保守性，之前鉴定的SARS-CoV 3CL蛋白酶抑制剂可能也对SARS-CoV-2 3CL有效。研究这些化合物，首先从大肠杆菌纯化SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和证实功能酶活性在体外生化分析。使用此分析报告SARSCoV-2 3 CL蛋白酶活动，随后发现三个不同化合物：Compound 4，GC376和MAC-5576。

Compound 4,GC376和MAC-5576对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制作用

对这三种抑制剂的综合观察表明，在扩展到S3和S4位点之前，3CL蛋白酶抑制剂的开发可能首先在S1、S2和/或S1位点内建立强大的相互作用。对于这些化合物和其他针对3CL蛋白酶的化合物，通过设计利用可接近的接触点来加强配体-蛋白相互作用的化合物，有足够的机会提高对3CLpro的抑制能力。综上所述，鉴定出Compound 4、GC376和MAC-5576是SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制剂。与蛋白酶复合的化合物的晶体结构表明了它们的作用机制，并为开发SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂提供了指导，这可能有助于未来开发新的对抗新冠肺炎病毒的抑制剂。