连续取得进展！张毅等团队揭示组蛋白不同修饰在配子及早期胚胎发育中的关键作用

PRC1 / 2（多梳抑制复合体1/2）主要通过催化组蛋白H2A赖氨酸119处单泛素化（H2AK119ub1）和组蛋白H3赖氨酸27处三甲基化（H3K27me3）的形成来维持发育基因的转录沉默。在哺乳动物植入前发育过程中Polycomb如何重新编程仍然不清楚。

2021年4月5日，哈佛医学院/波士顿儿童医院张毅团队（文章第一作者为陈志远博士，共同一作为Mohamed Nadhir Djekidel 博士）在Nature Genetics 在线发表题为“Distinct dynamics and functions of H2AK119ub1 and H3K27me3 in mouse preimplantation embryos”的研究论文，该研究发现H2AK119ub1和H3K27me3在配子中高度共定位，但它们在受精后会经历不同的重编程动态。 

H3K27me3维持数千个母本有偏的结构域，直到胚泡阶段，而受精卵中母本有偏的H2AK119ub1分布在两细胞阶段大致相等。值得注意的是，虽然母体PRC2耗竭对早期胚胎中的整体H2AK119ub1具有有限的影响，但它会破坏包括Xist在内的H3K27me3印迹位点的等位基因H2AK119ub1。相比之下，合子中的H2AK119ub1耗竭至少在四细胞阶段不影响H3K27me3的印迹维持。重要的是，H2AK119ub1（而不是H3K27me3）的丢失会导致合子基因组激活（ZGA）和随后的胚胎停滞期间发育基因的过早激活。因此，该研究揭示了小鼠植入前胚胎中H3K27me3和H2AK119ub1的独特动力学和功能。在同一天，日本理化学研究所的Azusa Inoue (井上梓) 课题组在Nature Genetics 上背靠背同时发表了题为“H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic installation of H3K27me3 in mouse embryos” 的文章 (第一作者为梅海亮博士，共同一作为Azusa Inoue博士)。该研究团队发现H2AK119ub1在早期胚胎发育中的动态变化图谱与张毅组的基本一致。

另外，2020年6月8日，哈佛医学院张毅团队在Nature Reviews Genetics（IF=44） 在线发表题为“Maternal H3K27me3-dependent autosomal and X chromosome imprinting”的综述文章，该综述首先简要总结了规范印记所涉及的机制。然后，该综述描述对非规范印迹的当前理解，并与规范印迹的建立和维持进行比较。此外，还讨论了非规范印迹在印迹XCI，胎盘发育和动物克隆中的作用。最后，该综述讨论了如何在进化过程中保留非规范的印迹（点击阅读）。

2019年6月17日，霍华德休斯医学研究所/哈佛医学院张毅团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“Myc and Dnmt1 impede the pluripotent to totipotent state transition in embryonic stem cells”的研究论文，该研究进行了单细胞RNA-seq，揭示了一个两步转录重编程过程，其特征在于第一步中多能基因的下调和第二步2细胞胚胎特异性元件的上调。为了确定控制转变的因素，该研究进行了CRISPR-Cas9介导的筛选，揭示了Myc和Dnmt1作为阻止转变的两个因素。机制研究表明，Myc在第一步中阻止了多能基因的下调，而Dnmt1在第二步中阻止了2细胞胚胎特异性基因的激活。总的来说，该研究结果揭示了对小鼠胚胎干细胞中全能状态的建立和调节的见解（点击阅读）。

2019年5月27日，哈佛医学院张毅团队在Nature Genetics 在线发表题为“Loss of DUX causes minor defects in zygotic genome activation and is compatible with mouse development”的研究论文，该研究生成了Dux簇敲除（KO）转基因鼠。 出乎意料的是，发现Dux合子KO（Z-KO）和母体合子KO（MZ-KO）胚胎都可以存活到成年期，尽管显示出发育潜力降低。 此外，MZ-KO胚胎的转录组分析显示DUX的丧失对ZGA的影响最小，并且2C样细胞中的大多数DUX靶通常在MZ-KO胚胎中被激活。因此，与DUX在诱导2C样细胞中的关键功能相反，该数据表明DUX在ZGA中仅具有次要作用，并且DUX的缺失与小鼠发育兼容（点击阅读）。

PcGs是染色质调节剂，在正常发育和疾病进展中起着重要作用。PRC1的催化核心包含E3泛素连接酶RING1A或RING1B和六个PcG锌指蛋白（PCGFs）之一。PRC1可以进一步划分为典型的PRC1和变体PRC1（vPRC1），具体取决于它是否具有一个染色体盒亚基。PRC2核心亚基包括组蛋白甲基转移酶EZH1或EZH2以及EED和SUZ12的结构成分。 

PRC1 / 2通常共定位在以H2AK119ub1（H2Aub）和H3K27me3标记的发育基因启动子上。早期研究表明，PRC2沉积的H3K27me3可以通过含有 chromo结构域亚基的染色体结构域与H3K27me3结合，从而募集典型的PRC1。然而，最近的研究表明，vPRC1介导依赖H2Aub的PRC2募集。两种模型都强调了PRC1 / 2在PcG介导的基因沉默中的协调功能。

通过表观基因组和功能研究，PRC1 / 2在胚胎干细胞（ESC）和体细胞组织发育中的关键作用已经得到了很好的证实。然而，由于缺乏用于表观基因组分析的细胞，哺乳动物植入前胚胎中的PcG活性仍未得到充分开发。低输入染色质谱分析技术的最新发展使研究哺乳动物生殖细胞和早期胚胎中全基因组组蛋白修饰成为可能。

结果表明，来自卵母细胞的H3K27me3可以通过植入前发育来持续，以介导生殖细胞DNA甲基化独立的基因组印迹（也称为非经典印迹或H3K27me3印迹）。相比之下，发育基因启动子上的H3K27me3（典型的PcG靶标）在受精后会大量耗竭，只有在植入后才能完全重建 。这些有趣的发现表明，小鼠卵母细胞和植入前胚胎中PcG活性的调节可能与其他系统（例如ESC）中发现的调节不同。该研究发现H2AK119ub1和H3K27me3在配子中高度共定位，但它们在受精后会经历不同的重编程动态。 

H3K27me3维持数千个母本有偏的结构域，直到胚泡阶段，而受精卵中母本有偏的H2AK119ub1分布在两细胞阶段大致相等。值得注意的是，虽然母体PRC2耗竭对早期胚胎中的整体H2AK119ub1具有有限的影响，但它会破坏包括Xist在内的H3K27me3印迹位点的等位基因H2AK119ub1。相比之下，合子中的H2AK119ub1耗竭至少在四细胞阶段不影响H3K27me3的印迹维持。重要的是，H2AK119ub1（而不是H3K27me3）的丢失会导致合子基因组激活（ZGA）和随后的胚胎停滞期间发育基因的过早激活。因此，该研究揭示了小鼠植入前胚胎中H3K27me3和H2AK119ub1的独特动力学和功能。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00821-2