Current Biology ： 健康的线粒体如何突出有害突变的重围

来源：BioArt

线粒体从哪里来？它的遗传物质都一样吗？

线粒体最早可能来自于寄生于原始细胞中的原核生物，经过亿万年的演化，线粒体慢慢放弃自主，转而仰赖细胞核内的遗传信息(nuclear DNA)来掌控其行为(例如复制、融合、分裂或淘汰)，这样的共生行为使得线粒体的遗传信息(mtDNA)大量减少，现今只编码37 基因，其中13个表达能量生产线上不可或缺的蛋白质。不同于nuclear DNA,mtDNA为母系遗传，即母亲传于子女。

百密总有一疏，初发的线粒体有害突变如何危害健康？ 

一个细胞内存在数以百至千计mtDNA, 在发育和老化的过程中有些mtDNA难免产生突变，导致突变与野生型mtDNA共存的情况，且因细胞内存在许多线粒体，即便细胞有自身的机制用于除去失能的线粒体，部分突变的mtDNA仍能搭上正常线粒体的顺风车而逃过清除的厄运，而能继续一代一代传承下去。 

一般来说,当野生型mtDNA占多数时，少数突变mtDNA并不足以致病，事实上多数健康的人都携带少部分突变mtDNA。然而在某些个体里，突变的mtDNA会逐渐增加直至线粒体无法产生能量以负荷生理所需，原本健康的个体会出现各种线粒体疾病的症状，严重的可导致死亡。如果突变mtDNA在卵子内达到一定的比例，线粒体疾病也会遗传到下一代。至今已有超过350个已知mtDNA突变，这些突变在五千分之一的人口中造成各式不同的线粒体疾病性状。然而即使医药发达的今日仍然无适切方法来治疗此类疾病。 

研究果蝇以揭示nuclear DNA如何主宰mtDNA的有害突变比例失衡？ 

当多种不同mtDNA共存于同一个体当中，mtDNA之间如何相互竞争？且细胞核又在此竞争过程当中扮演什么角色？这些问题不仅攸关线粒体疾病的遗传或性状改变，竞争过程本身对于mtDNA的演化过程尤为重要，然而科学界对于相关机制至今仍所知甚少。 

2019年11月27日，Gurdon Institute, University of Cambridge的Dr. Hansong Ma团队在Current Biology杂志上发表文章A Genome-wide Screen Reveals that Reducing Mitochondrial DNA Polymerase Can Promote Elimination of Deleterious Mitochondrial Mutations，以果蝇为模式生物观察两种mtDNA竞争之下其比例在各代之间的变化, 并以此为基础观察nuclear DNA如何微调竞争的结果。 

得益于果蝇的短生长周期以及前人所累积的各式遗传学工具，加上Ma团队的研究员成功以显微注射将另一位母亲的线粒体注入果蝇的受精卵制造出 “三亲果蝇” --父母之nuclear DNA以及母亲及另一位女性的mtDNA。利用这些果蝇独有的技术，科学家能针对欲研究的现象让特定型态的mtDNA捉对厮杀。以该研究为例，Ma团队让健康mtDNA以及带有缺陷的mtDNA同场竞技，他们发现在大多数状况下健康与缺陷的mtDNA在竞争下能达到平衡，此平衡使得两种mtDNA的数量在代与代之间维持恒定。然而如果细胞核内某些因子打破这种平衡，将使得其中一种mtDNA具有优势并逐代加速取代另外一种mtDNA。因此科学家能利用三亲果蝇大量筛并查逐一找出细胞核内关键的控制因子。 

双刃剑--复制还是消除？ 

该研究发现数个染色体上的热区（hotspot）能剧烈影响mtDNA的比例：这代表热区内含有调节线粒体品质控管或者决定mtDNA复制偏好的重要基因。深入研究其中一个热区之后，科学家发现mtDNA聚合酶（POLG）--负责复制mtDNA之主要蛋白：当减少聚合酶时健康mtDNA由母代的20%剧烈增加至子代的75%。且由于健康mtDNA的增加，子代愈发健康。然而令科学家意外的是，减少聚合酶并不影响mtDNA的复制偏好，相反的减少聚合酶使线粒体mtDNA的品质控管愈趋严格，这代表mtDNA聚合酶并不盲目的复制所有的mtDNA，它也负责防止细胞被缺陷线粒体占领。 

这个研究揭示细胞核染色体上有许多热区能影响正常与突变mtDNA的平衡，这代表各种mtDNA之间的竞争均受精准而严密的调控，且目前尚不能以一言敝之，此严密的调控背后或许意味着失衡之下对生物的潜在威胁，更甚之，即便有相同mtDNA突变，其所致的疾病征状进程也深受个体本身遗传背景的影响。同时，这个研究也显示，仅仅微调各基因的表达量(而非直接改变基因序列)便足以大幅度影响mtDNA遗传的比例。在未来，三亲果蝇作为一个方便且强大的平台，可望用于药物测试筛选，来减弱疾病症状，或是减低突变mtDNA被遗传到下一代的几率。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cub.2019.10.060