Nat Metabolism封面：星形胶质细胞在酒精代谢中的重要调控机制

北京时间2021年3月23日凌晨，Nature Metabolism以封面文章形式发表美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）张黎教授领导的国际合作团队的论文——“Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication”。

该研究首次揭示了脑内存在重要的酒精代谢机制并直接调控酒精代谢及乙酸的产生，而正是乙酸介导了酒精引起脑内的神经递质变化及行为学效应。

饮酒后会出现诸多醉酒相关行为，但至今我们一直不清楚酒精是如何引起醉酒的。其实饮酒后出现醉酒相关行为取决于人体对酒精的降解能力，因为肝脏有大量酒精代谢酶，特别是一种决定体内酒精代谢及饮酒行为的关键酶---乙醛脱氢酶2型（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2），所以目前绝大多数专家认为饮酒后醉酒取决于酒精在肝脏中的代谢分解。

由于脑内各种酒精代谢酶含量非常低，再加上缺乏精准特异的研究工具，大脑在酒精代谢中的作用一直被忽略。此外，人们对酒精下级代谢产物---乙酸 （俗称醋酸） 的作用也缺乏认识，长期以来乙酸被认为是酒精的无毒无害代谢终产物。

在本项工作中，研究人员用高敏感RNA原位杂交（RNAscope）与多种生物化学技术，并结合细胞特异性ALDH2敲除小鼠，验证出中枢神经系统中酒精代谢的关键酶--- ALDH2主要在小脑皮层的星形胶质细胞中表达，并在其它多个脑区也观察到类似表达特征。

通过结合整体小鼠磁共振波普分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及液相/气相色谱-质谱分析发现星形胶质细胞中ALDH2在小脑酒精代谢中发挥的关键作用是导致小鼠酒后运动与平衡功能障碍的主要调控机制。不仅如此，局部选择性敲除小脑星形胶质细胞中ALDH2就可以阻断酒后运动与平衡功能障碍。相反，选择性敲除肝细胞内ALDH2对脑内酒精代谢及醉酒行为并没有太大影响。

随后，研究者通过用单细胞高分辨质谱（Single-cell mass spectrometry）及神经电生理分析技术进一步研究小脑星形胶质细胞中ALDH2调控酒醉行为的分子机制。发现酒精代谢产物醋酸促进胶质细胞内抑制性神经递质GABA的合成，增强小脑皮层小颗粒神经元突触外膜GABAA受体活性及紧张性抑制（tonic inhibition）。这种脑内胶质细胞ALDH2 介导的酒精代谢及信号系统 （ethanol-acetate-GABA signaling）决定了饮酒后的行为改变，可能是导致醉酒行为的重要机制之一。

研究者还发现，酒精外周代谢产物乙酸虽可以进入血脑屏障，但相较于酒精，乙酸被摄入星形胶质细胞并转化为GABA的效率很低。

图: a. RNAScope显示小脑星形胶质细胞中ALDH2表达与分布，b-d. 整体小鼠MRS检测酒精代谢产物乙酸盐及GABA的含量，e. 单细胞高分辨质谱法检测星形胶质细胞孵育酒精后细胞内的GABA含量，f. Rotarod测试酒精诱导的运动与协调功能障碍。

该研究首次揭示了酒精代谢的中枢机制及其诱导的运动、平衡功能障碍与小脑中星形胶质细胞ALDH2的功能密切相关。由于星形胶质细胞数量多，容易被激活并不断分裂，这种动态变化对酒精代谢影响值得进一步研究。饮酒后醉酒行为表现多样，然而人们对其发生机制知之甚少。可以预见，该研究提出的脑区与细胞特异性-酒精代谢及行为的调控模式为今后研究醉酒行为的相关机制开辟了新方向。

此项研究对国人尤为重要，近半数汉族人存在ALDH2基因突变并会导致酶活性降低甚至完全丧失。以调控星形胶质细胞ALDH2表达及功能为靶点的新药及手段将有助于未来“解酒”及酒精依赖 (戒酒) 与酒精诱发脑损伤及退化的预防与治疗。

此外，ALDH2 还参与调控脑内多种神经递质的代谢及清除自由基的过程，ALDH2及星形胶质细胞中的抑制性神经递质GABA与老年痴呆（阿尔兹海默氏综合症）发病有密切关联。本研究首次揭示的ALDH2在星形胶质细胞中的表达及功能，可能对未来探究星形胶质细胞ALDH2在海默氏综合症的发病机制与治疗中的作用提供参考。

图: 小脑星形胶质细胞ALDH2调控酒精代谢及酒精介导运动与协调功能障碍机制示意图。

张黎教授为该论文的通讯作者。第一作者为安徽医科大学第二附属医院麻醉学博士生金世云（NIH/NIAAA访问学者），美国马里兰大学医学院放射诊断与核医学系曹琦教授以及NIH/NIAAA杨芳涵（现北京协和医学院博士生），此工作也得到了中国科学技术大学生命科学院熊伟教授团队的大力协助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00357-z