【综述】原发性醛固酮增多症患者的糖脂代谢特征及发生机制

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(01) : 94-97

作者：李晓禹 宋颖 胡金波 徐智新 李启富

单位：重庆医科大学附属第一医院内分泌科

摘要

原发性醛固酮增多症（PA）占高血压人群的5%~15%，是一类容易被忽略的常见病。PA患者易伴发糖代谢紊乱，约23.0%~35.3%的PA患者会伴发糖尿病或糖耐量异常。其机制可能为高醛固酮影响了胰岛β细胞功能和靶组织对胰岛素的敏感性。PA与脂代谢异常的研究证据尚不充分。现就PA患者的糖脂代谢特征及发生机制进行综述。

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是一类因肾上腺皮质病变导致醛固酮自主高分泌进而引起的继发性高血压，表现为体内水钠潴留，部分患者可伴有低钾血症。PA在高血压总人群中占5%~15%［1］。近期Xu等［2］在新诊断的高血压患者中发现PA的患病率为4%~7%。PA与代谢异常有关［3］，主要包含血糖代谢异常和血脂代谢异常两个方面。糖代谢异常从广义上包括糖尿病和糖尿病前期，糖尿病前期又分为空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）和糖耐量异常（impaired glucose tolerance，IGT）两种状态；脂代谢异常主要表现为甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低［4, 5］。PA患者较年龄、性别、血压匹配的原发性高血压患者更容易发生心血管事件和靶器官损伤。在此基础上，伴发的糖脂代谢紊乱则可能放大醛固酮的上述损伤效应［6］。笔者通过文献复习，总结和回顾PA患者糖脂代谢特征，并对其发生机制进行探讨。

一、PA与糖代谢

（一）PA与糖代谢异常

PA常伴有糖代谢异常。2009年，Matrozova等［7］的回顾性及横断面研究结果显示，纳入的460例PA患者与1 363例原发性高血压（essential hypertension，EH）患者中糖尿病的发生比例分别为17.1%和14.1%，差异无统计学意义（P=0.11），但该研究中PA的诊断标准不够严格（如未行确诊试验），与后续的研究结果差异较大。2010年，Reincke等［8］针对PA与糖代谢的关系进行了横断面研究，纳入了338例PA患者和年龄、体重、性别匹配的338例EH患者，通过采集病史比较两组中糖尿病的比例，显示PA组的糖尿病比例明显高于EH组，分别为23%和10%（P<0.05）。

2011年，王红梅等［9］回顾性分析了213例PA患者的糖代谢紊乱情况，通过病史中的空腹血糖值和葡萄糖耐量结果对患者进行筛选，发现糖代谢紊乱的患病率为30.51%，其中IGT为7.00%，IFG为0.94%，IGT合并IFG为5.20%，糖尿病达17.37%。2015年，Hanslik等［10］对性别、年龄等匹配的269例PA和269例普通高血压患者进行回顾性分析，对其中153例PA患者（无已知糖尿病史）进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检查，且对普通高血压患者则进行病史筛查，OGTT 2 h血糖为7.8~11.1 mmol/L的患者被确定为IGT，结果显示PA组糖尿病的比例高于普通高血压组，分别为17.2%和10.4%（P<0.05），糖化血红蛋白在PA组也明显高于普通高血压组，分别为（5.7±0.8）%和（5.4±0.9）%（P<0.01），同时有35.3%的PA患者表现出OGTT异常，其中8.83%新诊断为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），26.4%为IGT。而2017年发表的涉及31个回顾性和前瞻性研究（包括3 838例PA患者和9 284例EH患者）的荟萃分析结果显示，PA患者的糖尿病患病风险较EH患者增加（比值比为1.33，95%可信区间为1.01~1.74）［11］。

PA增加糖尿病的发生风险。2017年，一项前瞻性大样本队列研究结果证实PA患者新发糖尿病风险明显增高，而接受肾上腺切除术治疗后的PA患者上述风险较EH患者低。该研究纳入了754例接受手术治疗的肾上腺醛固酮腺瘤（aldosterone producing adenoma，APA）患者、1 613例接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗的PA患者，以及性别、年龄等匹配的3 016例EH患者，平均随访时间5.2年。结果显示，接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗的PA患者罹患新发糖尿病较EH组的风险增加16%，而接受肾上腺切除术治疗的APA患者较EH组糖尿病风险可降低40%［12］。这项研究证实有效的干预治疗可以减低PA患者糖尿病发生风险，提示PA与糖代谢异常可能存在因果关系。2019年，Akehi等［13］进行了一项针对2 210例PA患者的多中心调查研究，以糖化血红蛋白大于6.5%作为糖尿病的诊断标准，发现有21.6%的PA患者合并糖尿病。

值得注意的是，PA与糖代谢异常的发生可能是相互影响的。已有流行病学证据显示合并T2DM的高血压患者中PA的患病率亦增高。Hu等［14］对中国256例新诊断高血压合并T2DM患者的PA患病率进行了筛查，显示PA在高血压合并T2DM人群中的患病率高达19%，这一比率在日本为11%［15］。

PA患者以餐后血糖升高为主，空腹血糖升高不明显。2009年，Matrozova等［7］的回顾性及横断面研究中纳入了460例PA患者与1 360例EH患者，结果显示PA与EH患者间的空腹血糖水平分别为5.4和5.5 mmol/L，差异无统计学意义（P=0.91），Xu等［2］的研究结果与之一致。2015年，Hanslik等［10］评估了年龄、性别匹配的PA患者与普通高血压患者各250例，并进行了OGTT试验，结果显示PA患者较普通高血压患者OGTT 2 h血糖水平更高，分别为17.2和10.4 mmol/L（P=0.03），提示PA患者血糖升高以餐后血糖升高为主。

PA发生糖代谢异常的危险因素与双侧肾上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia，BAH）、亚临床皮质醇增多症（subclinical hypercortisolism，SH）及年龄等因素有关。Akehi等［13］进行了一项回顾性研究，将1 386例行双侧肾上腺静脉取血术的PA患者分为了单侧PA 505例和双侧肾上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia，BAH）881例，结果显示BAH患者的糖化血红蛋白水平高于单侧PA患者，分别为5.7%和5.5%，差异有统计学意义（P<0.01），提示BAH较单侧PA患者更易发生糖尿病。Akehi等［13］还分析了1 386例PA患者的1 mg地塞米松抑制试验结果，结果显示PA合并皮质醇增多症的患者较未合并SH的PA患者糖尿病患病率更高，分别为26.8%和16.9%（P=0.001），提示合并皮质醇增多症的PA患者更易发生糖代谢异常。此外，年龄每增加1岁，PA发生糖尿病风险增加1.057倍，女性PA发生糖尿病的风险是男性1.89倍，体质指数（body mass index，BMI）每增加1 kg/m2，糖尿病风险增加1.085倍，提示性别、年龄和BMI亦是PA发生糖尿病的危险因素。

（二）PA导致糖代谢异常的可能机制

目前认为PA引起糖代谢紊乱的发病机制主要是高醛固酮造成了胰岛β细胞功能损伤和靶组织对胰岛素敏感性降低两方面。

1.高醛固酮导致胰岛β细胞功能受损：（1）对胰岛素分泌量的影响：2007年，Mosso等［16］采用稳态模型评估β细胞功能指数（homeostasis model assessment of β cell function，HOMA-β）对比了65例PA与60例性别、年龄等匹配的EH患者的胰岛β细胞功能，发现HOMA-β在PA组较EH组更低，分别为38.9±89.8和179.8±100.2（P<0.05），提示高醛固酮可能抑制β细胞功能。但也有研究提示醛固酮对β细胞功能无影响，2016年，Watanabe等［17］同样通过HOMA-β比较了32例PA患者与21例EH患者，发现PA患者的β细胞功能较EH患者无明显变化（分别为71.8±5.7和73.8±4.2）。造成该两项研究结果差异的原因可能是Watanabe等［17］的研究样本量较小，人群缺乏代表性，且未矫正年龄、性别、高血压病程等混杂因素。醛固酮介导胰岛β细胞功能损伤的具体机制目前尚不清楚，可能机制包括：第一，醛固酮直接抑制胰岛素分泌。Chen等［18］发现长期的高醛固酮负荷会诱导β细胞的细胞凋亡，且该损伤并非通过经典的盐皮质激素受体发挥作用，而是由糖皮质激素受体介导的MAPK-MafA信号通路完成的。第二，高醛固酮伴发的低血钾造成胰岛素分泌减少。然而，Luther等［19］将醛固酮合成酶敲除小鼠（CYP11B2－/－）的血清钾和肾素水平恢复正常后，发现外源性高醛固酮依然可以抑制胰岛素的分泌，提示醛固酮抑制胰岛素分泌可能独立于血钾。（2）对胰岛素分泌时相的影响：高醛固酮可抑制胰岛素Ⅰ相或早相分泌。2013年，Fischer等［20］进行了横断面研究，纳入了22例PA患者、11例EH患者和11名健康受试者，行静脉葡萄糖耐量试验的结果显示，矫正年龄、性别等因素后静脉Ⅰ相胰岛素水平在PA组低于健康组，分别为36.0和90.1 U/ml（P=0.031），但与EH组差异无统计学意义，静脉Ⅰ相胰岛素水平分别为36.0和53.2 U/ml（P>0.05），提示PA患者胰岛素Ⅰ相分泌水平较健康人群减低。2016年，Watanabe等［17］通过反映早相胰岛素分泌的胰岛素分泌指数评估了32例PA患者和21例年龄、性别相匹配的EH患者，结果表明高醛固酮抑制胰岛素早相分泌，胰岛素分泌指数分别为0.62±0.09和0.93±0.12（P<0.05）。

2.高醛固酮与胰岛素抵抗：早期有报道结果提示高醛固酮可能导致胰岛素抵抗。1994年，Ishimori等［21］纳入了15例未接受手术治疗的APA患者和41名年龄、BMI相匹配的健康受试者，发现APA组稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）较健康人群增高，分别为1.38±0.11和0.76±0.07（P<0.05），提示APA患者胰岛素抵抗高于健康人群。2016年，Watanabe等［17］通过HOMA-IR及定量胰岛素敏感检测指数（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）指数评估了32例PA患者与21例年龄、性别、BMI相匹配的EH患者，发现PA患者的胰岛素抵抗水平较EH患者更高，HOMA-IR分别为1.79±0.13和1.26±0.11，QUICKI指数分别为0.36±0.03和0.38±0.03，差异均有统计学意义（均P<0.05），提示醛固酮可增加胰岛素抵抗。

但后期采用更为精确的高胰岛素正糖钳夹试验评估，发现PA患者胰岛素抵抗并不明显。2006年，Catena等［22］对PA患者治疗前后的胰岛素抵抗情况进行了前瞻性研究，研究纳入了47例PA患者与247例EH患者并进行了平均5.7年的随访，通过高胰岛素正糖钳夹测量治疗前葡萄糖代谢清除率，发现PA组结果高于EH组，分别为18.6±2.7和15.1±2.5（P<0.01），提示PA组胰岛素抵抗不明显。2013年，Fischer等［23］的研究纳入了22例PA患者与年龄、性别相匹配的11例EH患者，通过高胰岛素正葡萄糖钳夹试验观察到PA患者葡萄糖代谢清除率无明显变化。上述结果需要更大样本进行验证。

二、PA与脂代谢

PA患者脂代谢的相关报道结果不一致，多数研究者并未发现PA与EH患者间的脂代谢情况存在差异。2009年，Matrozova等［7］的回顾性及横断面研究中纳入了460例PA患者与1 360例EH患者，发现PA患者较EH患者无明显脂代谢改变，LDL-C、HDL-C、TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）差异均无统计学意义。2010年，Fallo等［3］对40例PA患者与性别、年龄匹配的EH患者进行了横断面分析，比较两组血脂水平，也并未发现两组血脂的差异。2020年，Xu等［2］对1 020例新诊断的高血压进行了调查，发现了40例PA及948例EH患者，两组间的LDL-C、HDL-C、TC和TG的差异无统计学意义。但2017年Monticone等［24］在初级医疗中心的1 672例高血压患者中开展了PA筛查，结果提示99例PA患者与非PA患者相比，PA患者的HDL-C水平更低，分别为（53±18）和（56±16）mg/dl（P=0.05），高TG比例更高（分别为33.7%和22.9%，P=0.016），而两组间LDL-C、TC水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。究其原因，该研究结果可能受到腰围、年龄等因素的影响。

PA的两种亚型（BAH与APA）之间血脂异常比例亦无明显差异。2018年Ohno等［25］比较了516例APA和1 015例特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）患者，发现两组血脂异常的比例分别为28.6%和27.6%（P=0.693）。

人体研究结果显示醛固酮可能影响脂肪组织的分化及功能。Wu等［26］通过检测APA、EH和正常血压患者肾周脂肪组织，发现脂肪因子相关基因（PPARγ、C/EBPα、C/EBPb、UCP1、PGC1α和CIDEA）的表达均较正常血压和EH组明显升高。Campión等［27］的细胞实验发现，醛固酮激活盐皮质激素受体可以抑制棕色脂肪组织棕色脂肪组织特异性标记物UCP1表达，使用盐皮质激素受体拮抗剂后其表达增加。

三、PA与肥胖

现有研究结果提示PA与EH患者之间的肥胖发生率差异无统计学意义。2010年，Fallo等［3］对40例PA患者与性别、年龄匹配的EH患者BMI进行比较，发现两组数据差异无统计学意义，BMI分别为（27.0±2.8）和（27.6±2.1）kg/m2 （P=0.48）。2017年，Monticone等［24］在初级医疗中心的高血压患者中开展了PA筛查，比较了99例PA与1 573例非PA患者，发现两者BMI分别为（26.9±4.7）和（26.1±4.3）kg/m2，差异亦无统计学意义（P=0.07）。

有研究者探讨了不同PA亚型的肥胖比例。2018年，Ohno等［25］在一项回顾性研究中调查了516例APA和1 015例IHA患者的BMI数据，结果显示，IHA组的BMI明显高于APA组，分别为（25.0±4.1）和（24.3±4.2）kg/m2（P=0.001）。然而，2017年Monticone等［24］比较了27例APA患者与64例BAH患者，发现两者BMI间差异无统计学意义，分别为（26.4±4.6）和（27.5±4.6）kg/m2（P=0.300）。因此，PA亚型与肥胖的关系还需要更大样本的前瞻性研究加以探讨。

Shibayama等［28］进一步研究发现，在IHA患者中血醛固酮水平与CT检测的内脏脂肪百分比（r=0.377，P<0.001）和内脏脂肪面积（r=0.443，P<0.001）均呈正相关，且该现象不存在于APA中。以上研究结果提示，肥胖相关因素可能是特异性导致肾上腺双侧增生的发病机制之一。另有研究者报道肥胖人群醛固酮水平更高，减重后血醛固酮水平显著降低［29］。肥胖影响醛固酮水平的可能机制为瘦素直接作用于肾上腺球状带细胞，通过钙依赖机制增加CYP11B2的表达进而使醛固酮合成增加［30］。

综上所述，流行病学调查结果显示PA患者的确存在糖脂代谢异常。由于糖代谢评价方法较为复杂，难以在大样本人群中开展前瞻性研究，因此，难以获得PA患者合并糖代谢异常的准确患病率，但现有证据已经表明PA治疗后糖代谢异常可以获得改善。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志