Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病原微生物长期竞争中进化出了复杂完善的免疫系统，其功能可进一步分为先天性免疫和适应性免疫两部分。先天性免疫系统是宿主防御感染机制中一种普遍而古老的形式，它对于病原体的感知主要是通过一系列胚系基因编码的模式识别受体来实现。其中NOD样受体（NLR）家族是模式识别受体中数量最大、功能最复杂的一类,其通过不同成员来感应多样的病原信号,进而形成炎症小体来活化机体免疫防御反应。同时机体也通过精细的网络来调控各种NLR的时空表达、免疫反应的强弱来维持机体的内稳态，NLR的突变或失调经常导致各种免疫性相关疾病。

NLRP1作为NLR家族中的一员，NLRP1炎症小体也是人们发现的第一个NLR炎症小体，其突变常见于白癜风等皮肤免疫性疾病中。NLRP1不仅含有NLR家族蛋白典型的NOD、LRR和CARD等结构域，同时还具备独特的具有自切割功能的FIIND结构域，其自切割是NLRP1激活所必需。最新研究表明二肽基肽酶DPP8/9可以抑制NLRP1的活化，但是DPP8/9介导的NLRP1抑制机制目前仍然不是很清楚。

2021年3月17日，清华大学结构生物学高精尖创新中心柴继杰课题组和新加坡南洋理工大学医学院钟雷课题组合作，在 Nature 杂志发表题为：Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9（DPP9抑制NLRP1的结构与生化机制研究）的研究论文。

该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段，阐明了DPP9介导的NLRP1抑制机制并对NLRP1炎症小体的激活机制提供了新的启示，加深了我们对NLR家族功能机制多样性的认识，也为相关免疫疾病的治疗提供了理论基础。

柴继杰团队首先解析了大鼠NLRP1 FIIND结构域的晶体结构（图1b），揭示了FIIND结构域发生自切割的关键氨基酸及催化机制，并发现ZU5亚结构域对于维持NLRP1的自抑制具有重要的作用。随后该团队又获得了大鼠全长NLRP1-DPP9复合体的高分辨率电镜结构（图1c-d）。出乎意料的是，电镜结构显示NLRP1与DPP9形成了2:1复合体，而且其中的两个NLRP1分子一个是全长，另一个仅包括自切割后的C末端片段。

图1 NLRP1 FIIND 结构域结构以及全长NLRP1-DPP9 2:1复合体结构

随后通过与新加坡南洋理工大学医学院钟雷课题组和吴彬课题组合作，通过大量的生化及细胞试验揭示了DPP9的结合及酶活功能对于维持体内NLRP1的抑制活性都是必需的。

本研究不仅揭示了DPP9维持NLRP1自抑制的重要功能，为开发相关的免疫疾病药物提供了坚实基础；同时我们的研究也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合体可能是体内NLRP1感应各种病原或内源信号发挥功能的真实状态（图2），为未来深入研究其机理提供了基础。

图2 DPP9介导的NLRP1抑制机制以及病原体诱导的NLRP1活化机制模式图

清华大学结构生物学高精尖创新中心柴继杰教授、新加坡南洋理工大学医学院钟雷助理教授为本论文共同通讯作者。清华大学生命学院博士后、清华大学结构生物学高精尖创新中心卓越学者黄梦杭，原清华大学结构生物学高精尖创新中心卓越学者、清华大学生命学院已出站博士后张晓骁为本文的共同第一作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医学院吴皓团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究论文，同样揭示了DDP9介导的NLRP1炎症小体激活的抑制机制。