【新视野】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善代谢综合征机制的研究进展

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(01) : 107-111

作者：伍豪 孙芳 祝之明

单位：陆军军医大学大坪医院高血压内分泌科 全军高血压代谢病中心 重庆市高血压研究所

摘要

代谢综合征（MS）是以多重代谢紊乱聚集为特征的临床症候群，可显著增加心血管疾病和2型糖尿病的风险，然而目前缺乏有效的治疗药物。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂是一种促进尿糖排泄的新型降糖药物，并被证实可轻度降低体重、改善高血压和血脂紊乱，其潜在的心血管保护效应和多靶点作用越来越被重视。

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是集腹型肥胖、高血压、高血糖、脂代谢紊乱等多重心血管代谢危险因素为一体的代谢紊乱症候群，其关键的病理生理机制涉及腹型肥胖与胰岛素抵抗。研究显示，MS在美国人群中患病率高达33%，而在中国人群中达17.8%~25.0%，MS已经发展成为一种全球流行的慢性病［1］。MS患者主要临床结局是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、卒中和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［2］。因此， MS的二级预防对于防治ASCVD、卒中和T2DM具有重要意义。然而，目前仍然没有针对MS的特异性药物，临床主要依靠联合应用降压、降糖和调脂的药物，以实现综合达标。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）是近年来临床逐步推广应用的新型口服降糖药物，它能特异性地抑制肾近曲小管上皮细胞的SGLT2对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖。目前常用的SGLT2i包括恩格列净、达格列净、卡格列净等。越来越多的临床研究显示，SGLT2i除降低血糖外，还有轻度的减轻体重、降压、改善脂代谢紊乱等作用，能显著减少心血管事件和降低慢性肾病的罹患率，对心肾血管有保护效应［3, 4, 5］。相比单一改善糖脂代谢与血压的药物，SGLT2i的这种多靶点效应体现其在治疗MS方面的优势。我们就近年SGLT2i改善MS的相关机制和研究进展综述如下。

一、SGLT2i抑制肥胖，减轻体重

腹型肥胖是MS重要的病理生理特征，干预腹型肥胖、减轻体重对降低MS患病率尤为关键。笔者曾报道两种腹型肥胖，一种为腰围正常而内脏脂肪增多，另一种为腰围超标而内脏脂肪正常，二者均有较高的MS罹患率［6］。SGLT2i可抑制肥胖，使体重下降2~3 kg［7］。临床研究发现，SGLT2i早期减重的主要机制为促进渗透性利尿而导致容量下降［8］，然而身体水分下降会刺激抗利尿激素分泌增加水的重吸收，4周后就维持在一个稳定的水平。SGLT2i的长期减重作用与影响脂肪代谢有关，主要涉及以下几方面机制。

1. 改变供能形式，促进能量从糖代谢向脂代谢转化：研究发现，持续的葡萄糖减少会引起机体在能量代谢上发生一系列代偿反应，包括增加胰高血糖素和减少胰岛素，减少葡萄糖的氧化和组织对葡萄糖的利用，增加脂肪酸氧化和酮体生成［9］。SGLT2i促进能量代谢从糖类向脂类转变已经被许多研究证实。例如卡格列净可抑制线粒体呼吸链复合体1，导致细胞内三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（adenosine triphosphate/adenosine diphosphate，AMP/ADP）水平升高，从而激活AMP依赖的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）激酶，促进脂肪酸的分解，使线粒体的氧化底物从糖转向脂质［10］。Xu等［11］研究发现，恩格列净可促进白色脂肪组织释放脂联素，通过骨骼肌上的脂联素受体1激活AMPK，从而促进能量从糖代谢转向脂肪代谢。SGLT2i可促进能量从糖代谢转向脂肪酸和酮体代谢，提高胰高血糖素和胰岛素比值以及脂肪利用率，从而减轻体重［12］。

2. 增加脂肪酸氧化，减少脂肪合成：SGLT2i可促进小鼠肝脏糖原的分解，从而激活肝-脑-脂肪神经回路，被激活的交感神经通过蛋白激酶A通路增加了脂肪细胞中甘油三酯酶的磷酸化，提高甘油三酯酶的活性，从而降解更多脂肪［13］。此外，SGLT2i还可以通过上调肝脏细胞中与β氧化相关基因而下调肝脏细胞中脂肪合成相关基因，促进肝脏脂肪酸的氧化，减少脂肪合成［14］。在高脂喂养小鼠中，卡格列净可以促进线粒体脂肪氧化相关基因表达上调，改善线粒体功能，从而增加线粒体对脂肪的氧化［15］。

3. 促进白色脂肪棕色化：棕色脂肪组织是寒冷条件和应激状态下产热的主要来源，其可以抵抗肥胖［16］。研究表明恩格列净能够增加小鼠机体的产热，增加白色脂肪和棕色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达，促进白色脂肪棕色化［11］。恩格列净和卡格列净也可通过上调肝脏和循环系统的成纤维细胞生长因子21水平，促进白色脂肪棕色化［14］。此外，恩格列净可促进M1巨噬细胞向抗炎型M2巨噬细胞转变，而M2巨噬细胞所分泌的细胞因子可以促进白脂肪细胞棕色化［17］。

二、SGLT2i改善高血糖

胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是机体血糖异常升高的主要原因。胰岛素抵抗可能是T2DM发生的始动因素，也是MS发病的重要病理生理基础，两者相互促进，造成恶性循环［18］。因此，打断循环链，改善胰岛素抵抗对于防治MS糖代谢紊乱至关重要。目前发现SGLT2i可能通过以下机制缓解胰岛素抵抗和维持血糖稳定。

1. 抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄：SGLT2i可以通过增加葡萄糖排泄而降低血糖浓度，有效地促进胰岛素清除，从而缓解高胰岛素血症改善胰岛素抵抗［19］。研究发现，使用恩格列净一周后可以改善T2DM患者高血糖，提高骨骼肌胰岛素敏感性，改善胰岛素作用［20］。笔者团队最近的研究发现，Roux-en-Y胃转流术后通过减少能量摄入及避免高胰岛素血症可长期维持低体重和血糖稳态，其控制高血糖的机制并不完全依赖于胰岛功能的改善和胰岛素敏感性的提高，也与脂肪合成代谢抑制和分解代谢增强密切相关［21］。目前代谢手术也是唯一可同时临床完全缓解肥胖和T2DM的措施。因此，SGLT2i增加能量排泄与代谢手术减少能量摄入在维持血糖稳定有相似之处［22］。

2. 改善脂肪组织结构和功能，缓解肥胖相关胰岛素抵抗：内脏脂肪聚集与异位分布以及脂肪组织功能异常在MS发病中可能起关键作用，胰岛素抵抗可能与脂肪病变有关［23］。研究发现SGLT2i可增加人体心外膜脂肪组织的分化，从而减少心外膜脂肪沉积，缓解胰岛素抵抗［24］。最近的研究也发现，依格列净可减少肾脏小管的异位脂肪沉积和脂肪细胞内质网应激从而改善小鼠慢性肾病［25］。脂肪炎症反应可导致脂肪因子、激素、细胞因子和炎症介质过量产生，参与MS组分的出现［26］。SGLT2i可抑制脂肪组织内的炎症反应恢复脂肪组织正常功能，改善胰岛素抵抗。研究发现，恩格列净可减少脂肪组织中M1巨噬细胞对炎症的趋化和炎症因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的释放，改善肥胖相关的胰岛素抵抗［17］。

3. 保护胰岛β细胞功能，促进β细胞再生：最近的研究发现，除直接促进尿糖排泄降低血糖外，恩格列净对T2DM患者胰岛β细胞有保护作用［27］。另一项研究也证实，达格列净可以增强T2DM患者β细胞自我复制，诱导α细胞向β细胞转化，并促进导管源性β细胞新生，这些作用可能部分通过α细胞分泌的胰高血糖素样肽-1介导［28］。然而，SGLT2i是否直接作用于胰岛细胞仍存在争议。通过达格列净对胰岛细胞的体外和体内实验，研究发现其并不直接影响人的胰岛细胞，而是通过降低血糖改善糖毒性从而间接影响胰岛细胞功能［29］。

有学者认为胰岛素抵抗在MS中起到有益的代偿作用，也有研究也发现达格列净尽管减少了T2DM肥胖患者肝脏和内脏脂肪含量，但对胰岛素敏感性没有影响［30］。因此SGLT2i改善胰岛素抵抗及其所带来的作用仍有待研究。

三、SGLT2i降低高血压

MS患者常常具有高血压组分，血压的升高会导致心血管疾病风险显著增加。糖尿病患者易合并高血压，可能与肾小管SGLT2表达上调和过度激活有关［31］。笔者之前的研究也发现糖尿病时脂肪过氧化物酶体增生物激活受体δ活性受到抑制，导致其下游分子脂联素表达下降，从而增加肾小管SGLT2活性，加重了糖代谢紊乱，促进了高血压的发生［32］。越来越多的临床研究证实，SGLT2i可通过降低糖尿病合并高血压患者血压，从而减少心血管不良事件的发生。此外，研究也发现SGLT2i对非糖尿病患者也有轻度降压作用，SGLT2i可使舒张压降低1~2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收缩压降低3~5 mmHg，且不受药物剂量影响［33］。尽管最近一些研究发现SGLT2i改善心肾功能、降低血尿酸等参与了其降压效应，但目前普遍认为SGLT2i降压的机制包括以下几个方面。

1. 促进渗透性利尿、利钠，减少血容量：SGLT2i抑制肾脏近曲小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加肾小管内葡萄糖浓度，增加渗透压，从而使更多的水被保留在肾小管内，造成渗透性利尿［8］。此外，SGLT2i还可通过降低心房利钠肽，减少血容量，并且改善血压的昼夜节律［34］。但水分流失会激活机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进水分的重吸收，以维持体内水分平衡［35］。研究发现口服恩格列净12周后，患者尿钠和尿量排出已经恢复到服药前，但降压效应仍维持［36］。这些结果提示直接的利尿、利钠作用并不是SGLT2i的唯一降压机制。

2. 抑制交感神经活性：抑制交感神经可降低血压。SGLT2i具有交感神经抑制作用［37］。研究表明，SGLT2i可以降低交感神经中酪氨酸羟化酶的表达而减少去甲肾上腺素的分泌，减少交感神经对效应器官的影响［38］。此外，SGLT2i还可通过一些间接的机制调控交感神经的活性。研究表明，SGLT2i可减少血浆瘦素水平而抑制交感神经活性［37］。另外有研究表明，SGLT2i可通过利钠作用，减少血液中Na+的浓度而降低下丘脑终板血管区神经活性，从而减少交感神经紧张［39］。

3. 改善血管僵硬度：动脉僵硬度的下降可带来血压的改善，降低中心静脉压，血压下降也可反过来降低动脉僵硬度和全身的血管抵抗。Chilton等［40］报道恩格列净可以降低血压并改善血管僵硬度。最新研究则表明，降低血压和抗炎是恩格列净减少血管僵硬度的两个最关键的机制，与改善糖类代谢和减少血容量无关［41］。研究表明，达格列净的短期治疗可能通过减少氧化应激减少血管僵硬度，而长期治疗可以改善血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能，从而改善血管结构，降低血管僵硬度［42］。

4. 通过增加一氧化氮（nitric oxide，NO）释放，促进血管舒张：NO是一种血管内皮来源的促血管舒张因子，其生成依赖于内皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性。最近的研究发现，恩格列净可以促进eNOS的磷酸化，提高eNOS的活性而增加NO生成，从而降低血压［43］。其他研究则表明，恩格列净和达格列净可通过减少氧化应激和炎症反应，从而提高血管内皮NO的生物效能［44］。

四、SGLT2i改善血脂代谢紊乱

血脂代谢紊乱增加MS患者发生ASCVD的风险，MS最常见的血脂代谢紊乱模式是甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）降低［45］。尽管一些观察性研究的结果显示SGLT2i对甘油三酯和HDL-C没有显著影响［37， 46］，最近越来越多的临床荟萃分析证实了SGLT2i可减少血浆甘油三酯，增加HDL-C，从而减少心血管事件的发［生47, 48］。许多实验进一步探究了SGLT2i降低甘油三酯的机制。Sawada等［13］发现，托格列净可以通过激活蛋白激酶A增加甘油三酯酶的磷酸化，提高酶活性而增加对甘油三酯的降解。Obata等［49］则发现，托格列净可以增加甘油三酯酶的表达从而增加对甘油三酯的降解。血管生成素样蛋白4可以抑制脂蛋白脂解酶活性，Basu等［50］的研究表明，卡格列净可以减少血管生成素样蛋白4基因的表达，减轻其对脂蛋白脂解酶的抑制，从而加快甘油三酯的降解。

SLGT2i对血浆胆固醇水平的影响仍存在很大争议。有研究发现SGLT2i可减少肠道对胆固醇的吸收，从而使胆固醇从粪便排出，使得体内的胆固醇总量下降［51］。小而密低密度脂蛋白胆固醇是导致动脉粥样硬化的主要因素，研究发现SGLT-2i可减少小而密低密度脂蛋白胆固醇，预防动脉粥样硬化的发生［52］。然而，SGLT2i在提高HDL-C浓度的同时，也提高了低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的浓度。SGLT2i增加LDL-C的机制可能与LDL受体的表达水平和活性下降有关［50］。后续研究发现SGLT2i所增加的LDL-C主要来自于大而轻低密度脂蛋白组分，其导致心血管疾病风险较小。总之，SGLT2i降低甘油三酯和升高HDL-C的效应可能成为预防MS患者发生ASCVD的潜在的保护因素。

综上，SGLT2i药物通过多靶点效应对MS的各个组分以及最终的心血管结局都有改善的作用，虽然此类药物是以降糖为目的开发的，但其同时兼备减重、降压和改善脂代谢紊乱等临床效果（图1）。SGLT2i安全性高，几乎不会发生低血糖，且药物相互作用少，常见不良反应包括泌尿道感染和生殖道感染，但发生率低、症状轻微、可控。SGLT2i的多重疗效和良好的用药安全性提示其在治疗MS具有较大的潜力。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志