颜宁团队再发Nature！2019年来第五篇CNS！破解又一个离子通道结构

来源：顶尖植物科学研究

2019年11月25日，颜宁团队在Nature在线发表题为“Cryo-EM structures of apo and antagonist-bound human Cav3.1”的研究论文，该研究报告了单独的人类Cav3.1的冷冻电镜结构以及与高度Cav3选择性阻滞剂Z944结合的冷冻EM结构，其分辨率分别为3.3Å和3.1Å。弓形的Z944分子在孔结构域的中心腔中倾斜，宽端插入重复序列II和III之间的界面的窗孔中，窄端像塞子一样悬在细胞内门上方。这些结构为比较研究不同Cav亚家族之间不同的通道特性提供了框架。这是西湖大学首次以第一单位在其发表成果。

2019年7月5日，原清华大学颜宁（清华大学第一单位）等人Nature 在线发表题为“Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin”的研究论文，该研究报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，它们共同揭示了不同形式CaM的分子识别特征，并提供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。Apo-CaM和Ca2 + -CaM结合由手柄，螺旋和中心区域形成的细长裂缝中的不同但重叠的位点。RyR2上CaM结合位点的转变受Ca2 +与CaM结合而不是RyR2的控制。Ca2 + -CaM诱导各个中心结构域的旋转和域内移位，导致PCB95和Ca2 +激活的通道的孔闭合。相比之下，ATP，咖啡因和Ca2 +激活通道的孔在Ca2 + -CaM存在下保持开放，这表明Ca2 + -CaM是RyR2门控的许多竞争调节剂之一（点击阅读）；

2019年5月30日，颜宁（清华大学为第一通讯单位）及吴建平共同通讯在Cell 在线发表题为“Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca2+ Channel”的研究论文，该研究报告了Cav1.1与拮抗药物硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率分别为2.9Å，3.0Å和2.7Å；Cav1.1与DHP激动剂Bay K 8644复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率为2.8Å。地尔硫卓和维拉帕米穿过孔域的中心腔，直接阻断离子渗透。尽管硝苯地平和Bay K 8644在重复III和IV的界面处占据相同的位点，但协调细节支持以前的功能观察。这些结构阐明了不同Cav配体的作用模式，并为结构引导的药物发现建立了框架。总之，结构研究阐明了三种临床应用的拮抗剂和原型激动剂在原子水平上识别和调节L型Cav通道的分子基础，并为大量实验和临床数据提供结构解释。这些结构为未来针对Cav通道病的药物发现奠定了基础（点击阅读）；

这也是颜宁团队继2019年开年以来2篇Science后，颜宁团队Science背靠背同期发表2篇论文，阐述离子通道结构，在结构生物学研究领域又一次取得新成果。

Cav 介导钙离子进入细胞，参与多种重要的生理过程，包括基因表达、分泌、细胞死亡等。Cav 功能异常或紊乱，可导致神经、心血管等多种系统的疾病。正因为如此，Cav 成为了重要的药物研究靶标。对其结构和功能特征的全面了解，可以为研发人员发现新药提供指导。

多年来，颜宁教授的研究组在解构 Cav 通道的征程上多次取得关键突破。哺乳动物细胞上已鉴定出的 Cav 有 10 种亚型，可分为 Cav1、Cav2 和 Cav3 三个亚家族。其中对 Cav1.1 亚基结构的分析早在数年前接连发表于《科学》和《自然》；Cav1.1 结合不同拮抗剂和激动剂的高分辨率结构，则在今年早些时候发表于《细胞》。这些工作均为理解 Cav 的机理打下基础。