赵英明/黄河鉴定了赖氨酸β-羟基丁酰化途径的调节酶和蛋白质底物

来源：iNature

代谢介导的表观遗传学变化代表了一种适合细胞信号传导的机制，其中赖氨酸乙酰化和甲基化一直是人们关注的焦点。最近发现了β-羟基丁酸酯介导的表观遗传途径，将新陈代谢与基因表达耦合在一起。然而，其调节酶和底物蛋白仍然未知，从而阻碍了其功能性研究。

2021年2月24日，芝加哥大学赵英明及中国科学院上海药物研究所黄河共同通讯在Science Advances 在线发表题为“The regulatory enzymes and protein substrates for the lysine β-hydroxybutyrylation pathway”的研究论文，该研究报道酰基转移酶p300可以催化将β-羟基丁酸酯酶促添加至赖氨酸（Kbhb），而组蛋白去乙酰基酶1（HDAC1）和HDAC2则通过酶促去除Kbhb。

该研究证明依赖p300的组蛋白Kbhb可以直接介导体外转录。此外，对哺乳动物细胞中Kbhb底物的全面分析已鉴定出1397个底物蛋白上的3248 Kbhb位点。组蛋白Kbhb对p300的依赖性认为，酶催化的酰化作用是核Kbhb的主要机制。因此，该研究揭示了Kbhb途径的关键调控元件，为研究其在多种细胞过程中的作用奠定了基础。

除了充当能源和代谢中间体外，代谢物还可以通过与蛋白质共价或非共价结合来发挥信号传导功能。与蛋白质的共价结合是通过自发的化学反应或酶催化的反应发生的。例如，乙酰基辅酶A（CoA）和S-腺苷甲硫氨酸可分别被乙酰基转移酶和甲基转移酶用于赖氨酸乙酰化（Kac）和甲基化。尽管许多代谢物在代谢中的作用已广为人知，但它们在细胞信号传导和调节中的功能仍有待探索。

酮体（包括丙酮，乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸酯）是脂质代谢的产物。肝脏产生的酮体可以作为葡萄糖的替代能源，用于包括大脑在内的周围组织。在某些生理病理条件下，血液中β-羟基丁酸酯的浓度可以动态调节。例如，在饥饿，剧烈运动和糖尿病性酮症酸中毒期间，它可以从0.1 mM或更低升至2至3.8 mM。β-羟基丁酸酯是生酮饮食的关键成分，并已被用作治疗癫痫的药物。此外，已经对该化合物作为癌症治疗佐剂的可能用途进行了研究。这些证据表明，β-羟基丁酸酯的功能超出了作为能源的范围。

β-羟基丁酸酯是一种先前未知的翻译后修饰（PTM）赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）的前体，在组蛋白上发现了36个Kbhb标记。在饥饿期间和I型糖尿病小鼠模型中，响应于β-羟基丁酸酯的浓度，明显诱导了这种类型的组蛋白标记。组蛋白Kbhb在基因表达中起重要作用。例如，H3K9bhb与响应饥饿的多个代谢途径的活性基因表达相关。因此，组蛋白Kbhb是一种以前未知的PTM，具有生理相关性并且可以有助于转录调控。尽管有这些发现，但Kbhb途径的关键调控元件，仍是未知之数，从而阻碍了其生物学特性。

在这里，该研究使用生化和蛋白质组学方法对Kbhb途径进行了生化表征。除了原理证明Kbhb在转录中具有直接功能外，该研究还鉴定了该PTM的“书写”和“擦除”蛋白。该研究进行了蛋白质组学筛选，在人类胚胎肾（HEK）293细胞中的1397个蛋白上鉴定了3248个独特的Kbhb位点。总之，这项研究验证了药理学上可靶向的酶对Kbhb的调节作用，扩大了可能受Kbhb调节的蛋白质底物和途径的清单，并为进一步审视Kbhb在各种生理病理条件下的作用奠定了必要的基础。

参考消息：

https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabe2771