Nature子刊：季维克团队揭示脂肪酸从脂肪液滴转移至线粒体的分子机制

来源：iNature

饥饿时，细胞改变其新陈代谢，从基于葡萄糖的代谢转变为脂肪酸的线粒体氧化，这需要将FAs从脂肪滴（LDs）转移到线粒体-LD膜接触位点（MCSs）。但是，在这些MCS处负责FA转移的因素仍未表征。

2021年2月23日，华中科技大学季维克团队在Nature Communications 在线发表题为“An ESCRT-dependent step in fatty acid transfer from lipid droplets to mitochondria through VPS13D−TSG101 interactions”的研究论文，该研究证明液泡蛋白分选相关蛋白13D（VPS13D）的功能丧失突变导致痉挛性共济失调，与转运所需的内体分选复合物（ESCRT）蛋白肿瘤易感性101（TSG101）配合，协调FA的运输。 

VPS13D和TSG101的VPS13衔接子结合域以协同方式直接重塑LD膜。人VPS13D的脂质转移结构域在体外结合甘油磷脂和FA。VPS13D，TSG101或ESCRT-III蛋白的耗竭抑制了FA从LD到线粒体的运输。该研究的发现表明VPS13D介导了LD膜的ESCRT依赖性重塑，以促进线粒体-LD接触处的FA转移。

生物体的适应性取决于其适应环境中养分利用率变化的能力。为此，生物体内的细胞将能量以中性脂质酯的形式存储在脂肪滴（LDs）中，这是一种从酵母到人类保守的脂质存储细胞器，然后当营养变得有限时，将其代谢从葡萄糖分解代谢重新编程为脂肪酸的线粒体氧化。饥饿会触发脂肪滴（LDs）中储存的三酰基甘油释放出游离FA，并将FA转移到线粒体基质中进行氧化，从而产生ATP来维持细胞的活性。

尽管数十年来已经广泛研究了FA活化和导入线粒体的生化基础，但对FA在饥饿状态下如何从LDs转移至线粒体以驱动FA氧化的理解仍然有限。目前的模型认为FA转移依赖于线粒体-LD膜接触位点（MCSs），其中两个相对的细胞器的膜非常接近（通常为10-30nm）。与此概念一致，LDs和线粒体的相关性随着培养细胞和骨骼肌运动中的营养缺乏而增加。线粒体和LDs之间的这种空间接近性可以降低胞质FA的患病率，防止脂毒性。

另一个模型表明线粒体LD MCS在脂肪细胞中的作用，其中与大型LD紧密相关的线粒体表现出降低的β-氧化并显示出增加的ATP合成，表明这些与LD相关的线粒体的主要功能是支持线粒体的生长和扩展。因此，在不同的细胞类型或在不同的代谢条件下，线粒体-LD MCS既可以作为脂肪生成又可以作为脂解作用的位点，这是合理的。然而，促进线粒体-LD MCSs FA转移的分子机制仍然知之甚少。

液泡蛋白分选相关蛋白13D（VPS13D）属于后生动物VPS13家族。人类VPS13家族包含四个成员，即VPS13A，B，C和D，而单个VPS13存在于酵母中。一项开创性研究表明，VPS13A和VPS13C分别是内质网-线粒体/ LD和ER-晚期内体/ LD MCS的脂质转运蛋白，而VPS13B被认为是高尔基体完整性和神经突生长所需的高尔基体相关蛋白。

人VPS13蛋白具有重要的生物医学意义，因为它们中每个功能缺失的突变都与遗传疾病相关。VPS13D的功能丧失突变导致一种常染色体隐性共济失调，具有异常的线粒体形态，减少的能量生成和脂质沉积。人VPS13D是一种巨大的蛋白质，由4363个氨基酸组成、，分子量为493 kDa。VPS13D基因是VPS13家族中唯一必不可少的基因，这表明VPS13D参与了有机体生存的基本细胞过程、。一项研究确定了VPS13D是一种泛素结合蛋白，是果蝇中线粒体大小和清除的关键调节剂。

在这里，该研究证明了VPS13D与运输所需的内体分选复合物（ESCRT）蛋白-肿瘤易感性101（TSG101）协同协调了FA运输。VPS13D和TSG101的VPS13衔接子结合（VAB）域直接重塑LD膜。人VPS13D的脂质转移结构域在体外结合甘油磷脂和FA。VPS13D，TSG101或ESCRT-III蛋白的耗竭抑制了FA从LD到线粒体的运输。总之，该研究的发现表明VPS13D介导了LD膜的ESCRT依赖性重塑，以促进线粒体-LD接触处的FA转移。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21525-5

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247522250&idx=5&sn=b13f5489988e0400324bdb284bbbb0b6