α-氨基酸作为双官能团化试剂：通过循环利用CO2实现γ-氨基酸合成研究

来源：CBG资讯

羧酸类化合物作为商业可得、价格低廉、易于存储和处理的类金属试剂，广泛参与脱羧偶联反应。在此类过程中，化学计量的CO2被作为废弃物释放出来，却很少被重新利用，这导致脱羧反应在原子经济性方面存在不足。另外，在规模化生产中大量排放气体可能还存在安全问题。近日，四川大学余达刚教授课题组在可见光催化体系下利用α-氨基酸和多肽脱羧产生烷基自由基中间体和CO2，通过循环利用CO2，在氮气氛围中高原子经济性和选择性地实现了活化烯烃的碳羧基化反应，得到结构多样且重要的γ-氨基酸类似物（GABAs）（JACS, DOI: 10.1021/jacs.0c11896）。

CO2是化学合成中的重要碳一合成子，被广泛利用于羧基化反应，可以高效构建重要的羧酸类化合物。然而，实验室和工业中羧基化反应中的CO2通常都是来源于储存在钢瓶中的高纯度CO2或者干冰，在羧基化反应的实际操作过程中会导致大量耗散，利用率较低。基于“变废为宝”和“二氧化碳高值化利用”的基本理念，本文通过循环利用催化脱羧反应中原位产生的少量CO2，高效高选择性制备了重要的GABAs产物。（图1）

图1. 通过碳负物种捕获羧酸脱羧产生的CO2实现γ-氨基酸的高效制备

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 该课题组首先对反应条件进行了优化，标准反应在最优条件下以81%的收率得到目标产物γ-氨基酸。另外，5Å分子筛（MS）的添加可以通过抑制烯烃的氢烷基化产物从而将明显地提高目标产物的收率，高达86%。在以上条件下，该课题组研究了各种类型的羧酸类化合物，如α-氨基酸、二肽、三肽和烷基羧酸等底物均能顺利地反应。这预示着该策略有望进一步实现多肽、蛋白质的后期修饰，促进合成化学与生物化学学科交叉。接着，作者也考察了各类取代的烯烃，发现1,1-二芳基乙烯类、苯乙烯类底物均具有良好的官能团兼容性。此外，作者还对含有生物活性分子基团的丙烯酸酯类底物进行了研究，实验结果表明，这些底物都具有广泛的适用性。（图2）

图2. 底物适用范围研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。该反应即使用自然界的太阳光代替LED蓝光灯也能以56%的收率得到目标产物。值得一提的是，作者在降低催化剂用量为千分之一的条件下尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率，高达74%。用此克级规模产物，该课题组衍生化地合成了一种含生物碱骨架的化合物、4-氨基丁醇类产物以及二肽类产物。（图3）

图3. 产物的实用性研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 最后，为了研究该反应的机理以及验证反应中羧基源的确来自于羧酸类化合物，该课题组设计了多类实验进行验证。该课题组合成了羧基被13C标记的α-氨基酸，置于标准反应条件下，该课题组以68%的收率得到了碳羧基化产物，其中13C含量为92％，有力地验证了目标产物中的羧基来自于起始原料。基于该课题组得到的碳自由基和碳负物种的验证实验结果与文献报道，作者推测反应机理如下（图4）：以1a和2a的反应为例：光激发的[IrIII]和羧酸盐2a'（在碱存在下2a去质子化时原位形成）之间的初始SET将产生α-氨基自由基D和CO2。D自由基加成到1a上产生更稳定的苄基自由基E，该自由基被还原态的[IrII]光敏剂单电子还原，得到苄基碳负离子F。F亲核进攻原位产生的CO2产生羧酸盐G，羧羧酸盐G在酸化处理后产生目标产物3aa。（图4）

图4. 反应机理设想

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 综上，该课题组利用可见光催化，通过循环利用催化脱羧反应中原位产生的少量CO2，在氮气氛围中实现了烯烃的选择性碳羧基化反应，得到了结构多样的γ-氨基酸类似物（GABAs）。该方法克服了低浓度中间体（如CO2和碳负物种）以及产物稳定性所带来的化学选择性问题，同时也避免了使用过量的外加CO2，以廉价易得且来源广泛的α-氨基酸为原料，成功制备了不易合成且具有重要价值的GABAs产物，体现了该反应较大的合成优势。