来源：iNature
鼠伤寒沙门氏菌（STM）是一种重要的细胞内病原体，可引起肠胃炎和危及人类和动物的系统性疾病。它在感染过程中会侵入多种细胞类型，包括树突状细胞，上皮细胞和巨噬细胞。鼠伤寒沙门氏菌通过在宿主巨噬细胞中复制而建立全身感染。
2021年2月9日，南开大学王磊及冯露共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Salmonella Typhimurium reprograms macrophage metabolism via T3SS effector SopE2 to promote intracellular replication and virulence”的研究论文，该研究显示感染鼠伤寒沙门氏菌的巨噬细胞表现出上调的糖酵解和降低的丝氨酸合成，导致糖酵解中间体的积累。
对丝氨酸合成的影响是由细菌蛋白SopE2介导的，SopE2是在致病岛SPI-1中编码的III型分泌系统（T3SS）效应子。宿主代谢的变化通过两种机制促进鼠伤寒沙门氏菌的细胞内复制：葡萄糖水平降低导致2-和3-磷酸甘油酸和磷酸烯醇丙酮酸（碳源）的细菌摄取上调，而丙酮酸和乳酸水平升高则诱导另一个致病岛SPI-2的上调。宿主糖酵解的药理或遗传抑制，宿主丝氨酸合成的激活或这些宿主糖酵解中间体的细菌转运或信号传感器系统的缺失会损害鼠伤寒沙门氏菌的复制或毒性。
总的来说，该研究的发现表明STM诱导了一个特定的代谢程序，该程序促进了巨噬细胞中糖酵解中间体的积累，并且STM利用积累的糖酵解中间体作为碳源和线索来支持其细胞内复制和致病性。
鼠伤寒沙门氏菌（STM）是一种重要的细胞内病原体，可引起肠胃炎和危及人类和动物的系统性疾病。它在感染过程中会侵入多种细胞类型，包括树突状细胞，上皮细胞和巨噬细胞。尽管巨噬细胞通常代表一线宿主防御入侵的细胞，但它们在STM发病机理中是至关重要的。在巨噬细胞中的复制使STM能够在易感宿主中建立全身性疾病。STM依靠从巨噬细胞获取营养来快速进行细胞内复制。
由于巨噬细胞内部的微环境营养有限，因此STM必须适应并吸收巨噬细胞中可用的营养，以满足其营养需求。已经表明，STM需要在巨噬细胞中同时利用多种营养素，包括葡萄糖，甘油，脂肪酸，N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）和其他几种碳物质，以维持细胞内生长并引起全身性感染。
巨噬细胞对微生物配体的识别导致葡萄糖代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）转变为有氧糖酵解。活化的巨噬细胞中的这种代谢重编程称为“ Warburg效应”，其中葡萄糖即使在常氧条件下也主要通过糖酵解和乳酸发酵转化为乳酸。糖酵解的增加对于活化的巨噬细胞的抗菌功能必不可少，因为它会引起快速的ATP产生以促进炎症反应，并引起细胞因子的产生以控制病原体的复制。
此外，糖酵解支持活性氧和氮物种，衣康酸酯和前列腺素的产生，所有这些都有助于巨噬细胞的抗菌活性。用细菌脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中的需氧糖酵解伴随着通过糖酵解中间体3-磷酸甘油酸（3PG）的丝氨酸合成途径的上调。丝氨酸的合成和下游代谢是活化巨噬细胞中炎性细胞因子白介素（IL）-1β最佳产生的必需条件。IL-1β在诱导和调节宿主防御中起着重要作用，强调了增加丝氨酸合成以对抗细菌感染的重要性。巨噬细胞代谢变化对STM复制和致病性的影响尚不清楚。
已经显示出几种细胞内细菌病原体能够以有针对性的特定方式诱导巨噬细胞的代谢改变，从而使病原体受益。嗜肺军团菌可促进感染的巨噬细胞中糖酵解的增加和OXPHOS的降低，这对于嗜肺军团菌的生长至关重要。但是，关于巨噬细胞代谢改变如何促进这些病原体生长以及STM如何重新编程巨噬细胞代谢的机制尚不清楚。
STM基因组在称为沙门氏菌致病岛（SPI）-1和SPI-2的大区域内编码两个不同的III型分泌系统（T3SS），这是STM发病机理的两个主要决定因素。SPI-1基因主要在STM侵袭非吞噬上皮细胞的过程中表达，而SPI-1效应子是通过触发肌动蛋白依赖性膜起皱作用来侵袭上皮细胞的。SPI-2基因主要在细菌位于巨噬细胞吞噬体内时表达，而SPI-2效应子干扰宿主的信号传导途径，将抗菌吞噬体转化为含沙门氏菌的液泡（SCV），STM在那里驻留并复制。SPI-2效应子还可以通过诱导从SCV延伸的管状结构的形成，使STM更有效地获取宿主营养。在STM驻留在SCV内，还表达了几种SPI-1效应子，并参与细胞内复制，包括SopE2，SopE2是一种以Rho GTPase Cdc42为主要靶标的胍交换因子。但是，目前尚不清楚SopE2促进STM细胞内生长的分子机制。
在这里，该研究表明STM增加巨噬细胞糖酵解，并使用SPI-1效应物SopE2抑制巨噬细胞丝氨酸合成，导致巨噬细胞糖酵解中间体2-磷酸甘油酸（2PG），3PG和磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的积累。该研究表明，STM使用复杂的调节途径来检测感染的巨噬细胞中的低葡萄糖水平，并诱导摄取这三种积累的糖酵解中间体作为碳源，从而促进复制和毒力。
此外，被STM感染的巨噬细胞会积聚丙酮酸和乳酸，而STM会通过CreBC两组分系统感知这些中间体并随后上调SPI-2基因表达，从而促进STM细胞内复制和全身感染。总的来说，该研究的发现表明STM诱导了一个特定的代谢程序，该程序促进了巨噬细胞中糖酵解中间体的积累，并且STM利用积累的糖酵解中间体作为碳源和线索来支持其细胞内复制和致病性。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21186-4
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247521526&idx=6&sn=00a3af441d01991b0b4996c8873fda6a
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