至少是人类13倍！非洲肺鱼基因组破解

手绘非洲肺鱼图。王文供图

在生物从水生过渡到陆生的过程中，四足动物的演化阶段发挥着重要作用。而目前已知还活着的、与四足动物最近的鱼类近亲便是肺鱼。

西北工业大学、华南农业大学、中科院武汉水生生物研究所和中国农科院深圳农业基因组研究所、华大基因研究院等单位联合解析了非洲肺鱼首个完整且高质量的超大基因组。相关研究成果2月5日在线发表于《细胞》。

异常庞大且极高质量组装的基因组

“肺鱼拥有已知脊椎动物中最庞大的基因组，长期以来科学家们都未能对其解析成功，这使得脊椎动物从水生到陆生的研究缺失了一个关键环节。”论文通讯作者之一、西北工业大学教授王文告诉记者。

非洲肺鱼基因组也许在各种肺鱼中是最小的，但其基因组大小至少是人类的13倍，有400多亿对碱基。因此，肺鱼基因组解析的工作量十分庞大，称得上是一项里程碑式的科学研究工程。

“要想解析这样庞大的基因组，必须自主开发相应算法和软件。”王文表示，该研究项目催生了两个三代测序组装软件NextDenovo和wtdbg.2.0，它们也成为了基因组学研究领域的通用软件。

“如此大的数据处理和比较还需要很强的计算生物学资源，以及敏锐细致的操控能力。”王文补充道，非洲肺鱼基因组不仅是目前解析的最大基因组，也是首个完整且高质量的超大基因组，染色体挂载率达99%以上。“这样一来，基因组解析技术得到了前所未有的跃升，今后基因组领域的相关研究需要达到的标准也会有所提高。”

肺鱼超大基因组之谜

非洲肺鱼基因组为何如此庞大？

这在很大程度上归因于转座子。在非洲肺鱼演化过程中，LTR类转座子大量扩增，经过数亿年持续插入原有基因序列，其基因组才变得如此庞大。

转座子又称“跳跃基因”，指的是一段很容易复制、插入，且对基因起调控作用的DNA序列。

“通常情况下，转座子特别活跃，能‘跳来跳去’。”王文解释，“它是基因组变异的强大驱动力，所以也能为基因组演化提供可塑性。”

而非洲肺鱼之所以有大量跳跃基因仍保持着稳定的演化过程，是因为其同时演化出了抑制转座子在生殖系细胞表达的能力，从而大大降低了有害遗传变异产生的可能性。

此外，肺鱼基因组虽然是人类10多倍，但其基因数目却与人类差不多，因为肺鱼拥有大量的超长基因。

神奇的是，肺鱼这些超长基因表达水平与短基因和其他物种的同源基因近似，表明肺鱼演化出了高效转录这些超长基因的机制。

与此同时，超长基因的长度增长速率也比短基因低，提示肺鱼中基因长度的增长速度也受到了自然选择的控制。

“物种在进化过程中总会找到变异与稳定之间的平衡机制，否则可能早就灭绝了。”王文说。

“三步式”演化特征

解析基因组只是认知脊椎动物水生到陆生演化这一重大科学问题的第一步。结合多学科交叉思路和手段的深入分析，研究人员发现，非洲肺鱼在肺、四肢、脑等结构上都出现了与陆生适应性状相关的遗传创新。

王文提到，从原始辐鳍鱼类到肺鱼再到四足动物的演化过程中，与呼吸相关的基因经过了三步演化，这也对应了脊椎动物从水生到陆生呈现的三步式演化特征。

“第一步，气呼吸能力和空气嗅觉的分子基础在硬骨鱼类共同祖先中出现；第二步，肉鳍鱼的祖先中出现了更多呼吸相关基因和功能元件，使得它们的空气呼吸能力进一步加强；第三步，四足动物演化出了更多基因和功能元件从而具备了完备的空气呼吸能力，成功摆脱水的桎梏。”

与四肢运动相关的功能方面，演化也呈现渐进式创新的特点，四足动物的肱骨与基部辐鳍鱼的后鳍基骨为同源器官，桡骨可能起源于肺鱼和四足动物祖先，五指则起源于四足动物。

此外，研究人员还发现，和抗焦虑密切相关的蛋白神经肽S及其受体在肺鱼和四足动物的祖先中共同出现。

与此相吻合的是，大脑的杏仁核也是从肺鱼和四足动物祖先开始具备相对成熟的多分区结构。研究人员推测，肺鱼和四足动物的祖先在焦虑处理能力方面可能更强，以适应空气呼吸和陆地生活等完全不同的环境干扰。

“未来，我们将进一步深入研究生物演化过程中遗传创新的一些新功能元件，在此基础上，结合仿生学和再生医学等领域的内容增加一些应用层面的研究。”王文说。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.047