Cell Res：山东大学等多单位合作，孔炜/孙金鹏发现腹主动脉瘤的潜在治疗靶标

来源：iNature

有力的证据表明，G蛋白偶联受体（GPCR）信号（包括血管紧张素II（AngII）受体1型（AT1）信号）的偏向激活在血管稳态和损伤中起关键作用，但是尚不清楚在生理和病理生理条件下是否存在与临床相关的AT1信号转导的拮抗作用。

2021年1月28日，北京大学孔炜及山东大学孙金鹏共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenous β-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury”的研究论文，该研究显示细胞外基质蛋白，软骨寡聚基质蛋白（COMP），充当AT1受体的内源性变构偏向调节剂，其缺乏与腹主动脉瘤（AAA）的发展有关。

COMP通过其EGF域直接与AT1的胞外N末端相互作用，并通过对AT1细胞内构象状态的变构调节，选择性地抑制AT1-β-arrestin-2信号传导，但不抑制Gq或Gi信号传导。 COMP缺乏会导致AT1a-β-arrestin-2信号激活，并随后响应AngII信号输入。AT-1a或β-arrestin-2缺乏症或模拟COMP1的AT1结合基序的拟肽疗法可拯救COMP – / –或ApoE – / –小鼠中的腹主动脉瘤。 AT1受体或其他GPCR的内源性偏向拮抗的探索可能揭示心血管疾病的新治疗策略。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能失调（过度激活）在血管发病机制中起着至关重要的作用，包括动脉粥样硬化，高血压，主动脉瘤等。血管紧张素II（AngII）是血管紧张素的主要介体。RAAS通过激活AT1受体（AngII 1型受体）（一种G蛋白偶联受体（GPCR））发挥其多种生物活性作用。除了经典观点认为，GPCRs线性地起作用，积累了证据已经表明，GPCR在下游响应中具有“功能选择性”的独特激活状态；特别是，GPCR的“功能选择性”的生理和药物相关性已通过最近研究AT1受体的研究得以例证。

选择性的抑制蛋白和G蛋白介导的下游信号通路被不同的生理环境（如机械拉伸）激活。此外，利用抑制蛋白偏向的信号传导为对抗心血管发病机理带来了新的治疗潜力。尽管取得了显著进展，但有关内源性配体抑制AT1偏向激活状态的信息，尤其是这种天然存在的调节系统的变化与疾病进展如何相关的信息仍然难以捉摸。由于不适当增加的AT1活性与一系列血管疾病密切相关，因此这个问题立即变得突出和相关。因此，AT1活性的内源拮抗作用的破坏也可能在病理过程中起关键的因果作用。

腹主动脉瘤（AAA）是危及生命的心血管事件，破裂时死亡率极高。目前，腹主动脉瘤的治疗选择仅限于对大型腹主动脉瘤进行手术治疗的建议，而对于小型腹主动脉瘤，尚无经证实的药物治疗指征。尽管腹主动脉瘤起始和发展的基本机制仍然未知，但已在腹主动脉瘤患者中鉴定出AT1受体多态性。尽管这些最新发现表明AT1受体活性在腹主动脉瘤的发展中起着关键作用，但尚未确定内源性AT1受体偏向的信号传导系统是否参与血管稳态/功能障碍以及该系统的破坏如何导致腹主动脉瘤在临床上的发展。

在这里，通过调查腹主动脉瘤患者的临床样本，该研究确定软骨寡聚基质蛋白（COMP）（一种基质细胞糖蛋白）的表达下降与腹主动脉瘤的发展密切相关。根据进一步的机理研究，COMP通过其表皮生长因子（EGF）结构域与AT1a受体的N末端直接相互作用，并通过变构调节受体构象，从而成为小鼠AT1a-β-arrestin-2信号转导的内源性选择性抑制剂。COMP和AT1a受体之间的相互作用在改善体内腹主动脉瘤的启动和发展中起着至关重要的作用。该研究不仅有助于阐明在主动脉瘤形成过程中调节AT1受体活性的机制，而且还可能为开发针对腹主动脉瘤患者的最佳药物提供机会。