癌细胞能整合进脑神经网络，与健康神经元形成连接 | Nature

来源：科研圈

图片来源：Pixabay

来源  STANFORD MEDICINE

前段时间，斯坦福大学（Stanford University）医学院的科学家们首次证明，恶性神经胶质瘤会整合到大脑的神经网络中。

这些被称为高级别胶质瘤的肿瘤，能形成突触劫持健康神经细胞发出的电信号，用来促进自身生长。实验表明，用一种现有的抗癫痫药物阻断这些信号，可以大大降低人类胶质瘤在小鼠体内的生长速度，这一证据可能会帮助我们找到一种治疗胶质瘤的新方法。

详述该发现的论文于 9 月 18 日在线发表在《自然》（Nature）上。

该论文的通讯作者、神经病学副教授 Michelle Monje 博士说：“高级别胶质瘤最致命的一点是癌细胞会广泛地侵入正常脑组织，使肿瘤和健康的脑组织网结在一起。”这一发现有助于解释为什么胶质瘤如此难以治疗。她补充道：“这是一类非常危险的肿瘤。它们实际上会不停融入大脑。”

该论文的第一作者是博士后研究员 Humsa Venkatesh 。

Monje 说，发现肿瘤能将自己整合入大脑“令人不安”。不过关于新发现对胶质瘤患者的意义，她说自己持乐观态度。她说，目前已经有几种药物用于治疗癫痫等脑电信号紊乱类的病症，这些药物可能对胶质瘤有用。她说：“这一发现让人充满希望，以往我们一直忽略了胶质瘤的这个特点。现在我们可以探索一个全新的治疗方法，补充现有的治疗途径。”

胶质瘤是如何生长的？

研究发现，高级别胶质瘤能与健康神经元形成突触，向癌变组织传递电信号。胶质瘤还有名为缝隙连接的细胞间电联系。这两种连接方式一起，可以让健康神经细胞的电信号传导到胶质瘤内部并被放大。

高级别胶质瘤包括胶质母细胞瘤（一种 5 年生存率为 5% 的成人脑瘤）、弥漫性内因桥脑胶质瘤（一种 5 年生存率低于 1% 的儿童脑瘤），以及其它类型的胶质瘤，如小儿胶质母细胞瘤和发生在脊髓和丘脑的弥漫性中线胶质瘤。Monje 团队在 2015 年和 2017 年发表的论文表明，高级别胶质瘤利用正常的大脑活动激励自身生长。

为了了解其作用机制，科学家们首先从新确诊的胶质瘤患者身上提取了数千个癌细胞，分析了这些细胞的基因表达。他们发现，这些癌细胞中参与形成突触的基因表达显著增加。

然后，研究人员利用电子显微镜（一种可以揭示细胞微小解剖细节的技术）来显示神经元和胶质瘤细胞之间存在的类似突触的结构。为了证实这些突触确实连接了健康的神经元和恶性胶质瘤细胞，科学家们研究了大脑被植入人类胶质瘤细胞的小鼠。在胶质瘤形成后，研究人员使用能与癌细胞表达的荧光标记物相结合的抗体，以确认突触通向癌细胞。“我们看到了非常清晰的神经元-胶质瘤突触结构，” Monje 说。

研究人员利用患有人脑胶质瘤的小鼠脑组织，测量了电信号进入和通过肿瘤的传输情况。他们记录到两种类型的电信号：一种是持续 4-5 ms 的短暂信号，这些信号由神经递质分子从健康的神经元通过突触连接传递到癌细胞；另一种是持续 1-2 s 的持续信号，这表明该电流由钾离子通过肿瘤细胞的细胞膜传递。钾电流由神经元发出的信号引起，并被将癌细胞连入神经元电网络的缝隙连接放大。

科学家们还在实验中用染料使存在缝隙连接的细胞显像，并使用能够阻断缝隙连接的药物，证实这种连接存在于肿瘤细胞之间，并介导它们之间的电耦合。进一步的实验测量了钙水平的变化，证实了肿瘤细胞是通过缝隙连接产生电联系的。

论文的第一作者 Venkatesh 说：“实时钙成像非常清楚地表明，胶质瘤是一种电活性组织。在癌症组织中发现电活性组织是令人震惊的。”

研究人员发现，约 5-10% 的胶质瘤细胞接受突触信号，约 40% 的细胞呈现被缝隙连接放大延长的钾电流。因此，半数胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号都会产生某种类型的电反应。

可能的药物疗法

不论是在切除手术前测量了脑电活动的胶质母细胞瘤患者，还是在被植入了人类胶质瘤的小鼠中，研究人员都发现肿瘤附近的健康神经元处于超兴奋状态，这可能有助于解释为什么胶质瘤患者容易癫痫发作。

利用光遗传学技术，研究者用激光激活了植入小鼠体内的人脑胶质瘤细胞，发现增加传递至胶质瘤的电信号会导致肿瘤加快生长。当胶质瘤细胞表达一种阻止电信号传输的基因时，肿瘤的增殖被大幅度地遏制了。

研究还发现，现有的阻断电流的药物也能减缓高级别胶质瘤的生长。一种名为吡仑帕奈（perampanel）的癫痫药物可以阻止突触接收端神经递质受体的活动，能将植入小鼠的小儿胶质瘤的增殖减少 50%。甲氯芬那酸（Meclofenamate）是一种阻断缝隙连接的药物，能产生类似的减少肿瘤增殖的效果。

Monje 的团队计划继续研究阻断肿瘤内的电信号是否对患有高级别胶质瘤的患者有帮助。“这是一个充满希望的全新治疗方向，作为一名临床医生，我对此非常兴奋，”她说。

论文信息

【标题】Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits

【作者】Humsa S. Venkatesh, Wade Morishita, Anna C. Geraghty, Dana Silverbush, Shawn M. Gillespie, Marlene Arzt, Lydia T. Tam, Cedric Espenel, Anitha Ponnuswami, Lijun Ni, Pamelyn J. Woo, Kathryn R. Taylor, Amit Agarwal, Aviv Regev, David Brang, Hannes Vogel, Shawn Hervey-Jumper, Dwight E. Bergles, Mario L. Suvà, Robert C. Malenka & Michelle Monje

【时间】 2019年9月18日

【期刊】Nautre

【链接】https://www.nature.com/articles/s41586-019-1563-y

【DOI】10.1038/s41586-019-1563-y

【摘要】 High-grade gliomas are lethal brain cancers whose progression is robustly regulated by neuronal activity. Activity-regulated release of growth factors promotes glioma growth, but this alone is insufficient to explain the effect that neuronal activity exerts on glioma progression. Here we show that neuron and glioma interactions include electrochemical communication through bona fide AMPA receptor-dependent neuron–glioma synapses. Neuronal activity also evokes non-synaptic activity-dependent potassium currents that are amplified by gap junction-mediated tumour interconnections, forming an electrically coupled network. Depolarization of glioma membranes assessed by in vivo optogenetics promotes proliferation, whereas pharmacologically or genetically blocking electrochemical signalling inhibits the growth of glioma xenografts and extends mouse survival. Emphasizing the positive feedback mechanisms by which gliomas increase neuronal excitability and thus activity-regulated glioma growth, human intraoperative electrocorticography demonstrates increased cortical excitability in the glioma-infiltrated brain. Together, these findings indicate that synaptic and electrical integration into neural circuits promotes glioma progression.