谁把化疗药物毒性“卖给”了中枢神经系统？化疗药和大脑间的“中奸商”—肠道菌群

来源：肠道君营

原标题：《科学报告》：谁把化疗药物毒性“卖给”了中枢神经系统？化疗药和大脑间的“中奸商”—肠道菌群 

Scientific Reports：化疗诱导的神经炎症与结肠和肠菌内稳态紊乱有关

近日，美国俄亥俄州立大学的研究人员深入分析了化疗的中枢神经毒性机制，结果发现肠道菌群的确是化疗产生中枢神经毒性的重要“中间商”。

我们知道，血浆与脑细胞之间存在一个重要屏障——血脑屏障，这是维持脑组织内环境稳定的重要结构，正常情况下可将大部分化疗药物隔绝于脑组织之外。但是，中枢神经毒性却是铂类、紫杉烷类和长春新碱类化疗药物常见的不良反应，严重者可导致中枢神经或小脑受损，出现记忆力、注意力、执行力、集中力、推理能力、空间感的损害和其他认知功能的下降，甚至发展为认知功能障碍和痴呆等症状——俗称“化疗脑”。 

研究人员发现，化疗药物可导致肠道通透性改变，使得部分肠道菌群脱离肠道组织，这些“逃离”的肠道菌群会触发免疫系统产生免疫反应，同时肠道中的菌群构成被打乱，紊乱的菌群信号和这些免疫信号就可以通过微生物-肠道-行为轴传递至大脑，进而引起小胶质细胞的大量活化，使得脑部炎症反应无节制爆发。

 而这些炎症反应多是在认知相关区域发生，受伤的自然也是这些脑组织。而且，这些炎症反应不仅仅会严重伤害与认知有关的脑组织，对血脑屏障也产生了巨大破坏，这就导致更多的化疗药物直接进入脑组织，加速了化疗脑的到来。 

我们熟知的微生物-肠-行为轴是一个动态的双向信号通路，广义上是由肠道微生物、上皮细胞、肝脏、副交感神经和交感神经系统、大脑和脊髓、神经内分泌连接、代谢物、细胞因子、神经肽和信号分子等共同组成的复杂网络，这条通路是前额皮层(PFC)中髓鞘形成和行为反应之间的联系，而通路的起始与核心，正是我们耳熟能详的另一个名词——肠道菌群。 

研究人员指出，化疗造成的肠道菌群紊乱可能是其毒副反应的重要机制，而中枢神经毒性正是化疗“毒副作用”之一。这项研究为防治化疗的中枢神经毒性提供了一个新思路——调节肠道菌群。

原文：Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonicand bacterial homeostasis in female mice.

Science Translational Medicine：健康老年个体的肠菌能帮助年轻个体神经再生、抗衰老

近日，新加坡南洋理工大学的科学家团队发现，来自衰老个体的肠菌可能是更有益健康的，接受衰老个体肠菌的年轻无菌小鼠，海马神经元再生更多了、肠道表面积增加了、肝脏代谢变好了，连抗衰老的信号通路都激活了~反而接受年轻个体肠菌完全没有这个效果。 

研究人员把实验分成两组，实验组为接受来自24个月大的健康老年小鼠肠菌；对照组为接受来自5-6周大的年轻小鼠肠菌。同时为了保障肠菌能定植，除进行肠菌移植之外，研究人员还把无菌小鼠和供体小鼠放在一块混养了一段时间，然后再单独培育，以排除饮食、环境等外界因素的干扰。 

从表面来看，两组小鼠差别不大，血糖血脂水平基本一样，精神状态也差不多。实际上老年菌移植组竟然有更多的新神经元。

 移植后第八周，研究者发现老年肠菌移植组小鼠海马齿状回中拥有更多的新生神经元，而且到了第十六周差异更加明显。同时，这些小鼠脑内的细胞干性标志物，例如Sox9和CD133的表达也比年轻菌移植组要更高。不过两组小鼠之间小胶质细胞的数量和形态都没什么差异，各种促炎/抗炎细胞因子的水平也相当。 

研究人员猜测这与脑源性神经营养因子（BDNF）有关，果然也在老年菌移植小鼠脑内发现了更高水平的BDNF，以及其他一些有助神经发生的代谢物。 

在正常状态下，肠道上皮细胞的更新是很快的，所以研究人员在神经元之后又检测了小鼠的肠道。

从形态上看，老年肠菌移植组小鼠的小肠绒毛长度和宽度都增加了，而且小肠和结肠的总长度也更长，可见肠道表面积更大；此外，它们的肠隐窝更深、产生粘液的杯状细胞也更多。 

随后研究人员检查了小鼠的肝脏，老年肠菌移植组小鼠肝脏的甘油三酯生物合成显著下降，与热量感应有关的AMPK、SIRT1通路激活，mTOR通路则降低。这三个是著名的长寿通路。 

随后分析了两组小鼠的肠菌组成，研究发现老年肠菌移植组中厚壁菌和毛螺杆菌等产丁酸菌特别多，它们粪便里丁酸的含量也更高。 

丁酸本身是结肠细胞的主要营养来源，有助于保持肠上皮屏障的完整性，它也能调节海马内BDNF的表达。另外呢，丁酸可以通过激活FGF21来激活AMPK通路、抑制脂肪生成和甘油三酯积累。研究人员直接给小鼠补充丁酸盐，也能够起到类似的健康效果。 

有意思的是以上研究结果还得看受菌的鼠。当把接受粪菌移植的小鼠换成老年无菌小鼠，移植什么菌就不太重要了，没什么差异。

原文：Neurogenesis and prolongevity signaling in young germ-free micetransplanted with the gut microbiota of old mice.

Nature：以肠道细菌为靶点的噬菌体可减轻酒精性肝病

近日，来自美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院的研究人员首次将噬菌体疗法应用于小鼠，成功治疗其酒精性肝病。 

在该研究中，研究人员发现，肝细胞会受到粪肠球菌分泌的一种毒素——溶细胞素的伤害。 

粪肠球菌是一种在健康人肠道中不常见的细菌，而在酒精性肝病患者的粪便样本中，其含量是非饮酒者的2700倍。在酒精性肝病患者中，超过5%的粪便细菌是粪肠球菌，而在非饮酒者或酒精使用障碍患者中几乎没有这种细菌。大约80%的酒精性肝炎患者的粪便中含有粪肠球菌，30%患者的溶细胞素呈阳性。 

此外，研究人员还发现，近90%的酒精性肝炎溶细胞素呈阳性患者在入院后180天内死亡，相比之下，约4%呈阴性的患者死亡。 

与此同时，研究团队将溶细胞素呈阳性和阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到小鼠体内。具有溶细胞素阳性人源化肠道微生物组的小鼠发展为更严重的酒精性肝病，并且存活率低于没有溶细胞素的小鼠。 

接下来，研究人员把从污水中分离出四种不同的噬菌体（专门针对产生溶细胞素的粪肠球菌）靶向粪肠球菌对小鼠进行治疗时，细菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或非溶细胞性粪肠球菌的噬菌体没有效果。 

截止目前，这种噬菌体疗法只在小鼠中进行了试验，还需要进行临床试验来测试这种方法的安全性，并验证在酒精性肝炎患者中的这项新发现。

原文：Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuatesalcoholic liver disease.