Science：男性不育的新机制，微管蛋白糖基化可调控雄性生育能力

来源：生物探索

微管（Microtubule）是真核细胞骨架的关键组成部分。尽管它们涉及多种功能，但在大多数细胞类型和生物体中，微管在结构上高度相似。糖基化是微管蛋白翻译后修饰最少的研究之一，迄今为止，糖基化仅在纤毛和鞭毛的微管中发现。先前的工作表明，糖基化对于纤毛和鞭毛可能是必不可少的，但仍缺乏机械学的见解。

2021年1月8日，法国巴黎文理研究大学的科学家在国际顶级期刊Science 上发表了题为"Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity，flagellar beat，and male fertility"的研究。

研究发现，微管蛋白糖基化通过调节轴突达因蛋白运动活性来调节哺乳动物鞭毛的搏动，缺乏糖基化会导致小鼠精子活动能力紊乱和雄性不育，该发现暗示微管蛋白糖基化的紊乱可能是人类某些男性不育症的基础。

鞭毛的一个例子是精子尾巴，它对于男性生育和因此的性繁殖至关重要。鞭毛必须以非常精确和协调的方式跳动，以使精子逐渐游动，否则会导致男性不育。

为了保持精子在直线上游动，微管蛋白的酶修饰是必不可少的，其中一种修饰被称为糖基化，是迄今为止对微管蛋白研究最少的修饰之一。

该研究对糖基化进行了更深入的研究，研究发现，在没有这种微管蛋白修饰的情况下，鞭毛的跳动方式会受到干扰，导致精子大部分会绕圈子游动。

作者说，精子鞭毛的核心是由微管组成的，还有数以万计的微小分子马达，称为动力蛋白，它们可以有节奏地弯曲这些微管，产生运动和操纵的波。这些动力蛋白运动蛋白的活性必须紧密协调。在没有糖基化的情况下，它们变得不协调，我们突然看到精子游成圈。

微管蛋白糖基化控制精子运动

为了找到这一点，作者创造了一个缺乏甘氨酰化微管酶基因蓝图的小鼠系。研究观察到缺乏糖基化的小鼠精子存在功能缺陷，导致生育能力下降。

由于小鼠作为模型系统具有强大的生育能力，人类的类似缺陷可能导致雄性不育。为了弄清为什么缺乏糖基化导致精子活力和男性生育能力下降，研究小组利用冷冻电子显微镜观察了鞭毛及其分子马达的分子结构。

对突变精子鞭毛的分析表明，鞭毛的构建是正确的，但这种突变干扰了轴丝动力蛋白的协调活动，轴丝动力蛋白是驱动鞭毛跳动的马达。这就解释了为什么精子的游动受到干扰。

这项研究显示了糖基化对于控制鞭毛动力蛋白马达的重要性，是微管修饰如何直接影响鞭毛中其他蛋白质功能的一个主要例子细胞。该发现提供了直接的证据，微管通过微管蛋白修饰的编码在调节基本的生物过程中起着积极的作用。

此外，这项研究指出了一种新的男性不育机制。由于精子鞭毛是我们体内许多纤毛类型中的一种，我们期望类似的微管蛋白修饰在纤毛相关的各种功能中是重要的。因此，我们的工作为深入了解多种疾病打开了一扇大门，如发育障碍、癌症、肾病或呼吸和视力障碍。