刘涛团队等解析长非编码RNA lncNB1在神经母细胞瘤发生中的作用机制

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原标题：Nat Comm ：刘涛团队等解析长非编码RNA lncNB1在神经母细胞瘤发生中的作用机制

癌症是最常见的儿童疾病死亡原因，神经母细胞瘤 (neuroblastoma) 约占所有儿童期癌症相关死亡的15%。神经母细胞瘤从原始神经嵴细胞衍化而来，其原发部位多为交感神经链和肾上腺髓质。神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，具有原发肿瘤小，不易发现，恶性程度高，进展快，易发生早期转移等特点，因此确诊时多为中晚期，治疗效果差且预后不佳。然而，有关神经母细胞瘤发病和病程进展的机制至今仍不清楚【1】。

 神经母细胞瘤最突出的特征是基因缺失、增添或扩增。其中2号染色体MYCN基因区的扩增是神经母细胞瘤最为恶性的基因异常，与最不良的预后正有关【2】。MYCN基因扩增导致N-Myc肿瘤蛋白过度表达。与其类似的c-Myc肿瘤蛋白一样，N-Myc肿瘤蛋白在丝氨酸62处被磷酸化的ERK蛋白稳定化。在过去的三十年中，已经证明了许多蛋白质编码基因可以增强N-Myc和c-Myc的致瘤作用。 但是，人们对长非编码RNA（lncRNA）在N-Myc驱动的神经母细胞瘤中的作用了解甚少。

近日，澳大利亚儿童癌症研究中心刘涛教授团队、意大利博洛尼亚大学 (University of Bologna) Giovanni Perini教授团队及德国, 比利时，美国和中国科学家在Nature Communications杂志上联合发表了题为The long noncoding RNA lncNB1 promotes tumorigenesis by interacting with ribosomal protein RPL35的论文，揭示了长非编码RNA lncNB1通过与核糖体蛋白RPL35相互作用促进肿瘤形成, lncNB1 RPL35是神经母细胞瘤发生的致癌因子并可作为治疗的靶点。

研究人员发现：(1) RNA测序确定lncNB1是MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞中最过度表达的长非编码RNA; (2) lncNB1通过与核糖体蛋白RPL35相互作用而导致E2F1肿瘤蛋白翻译, DEPDC1B基因转录, ERK蛋白磷酸化和N-Myc肿瘤蛋白稳定和过度表达; (3) 敲低lncNB1表达导致神经母细胞瘤细胞生长抑制和凋亡，在体外废除了神经母细胞瘤细胞的克隆能力，并导致荷瘤神经母细胞小鼠的肿瘤消退; (3) 神经母细胞瘤细胞增殖和/或存活也需要DEPDC1B，E2F1和RPL35; (4)在人神经母细胞瘤组织中，lncNB1，E2F1或RPL35表达与DEPDC1B表达正相关，而lncNB1，E2F1，RPL35或DEPDC1B高表达预示患者预后较差。

因此该研究证明lncNB1，其结合蛋白RPL35及其靶蛋白E2F1和靶基因DEPDC1B诱导神经母细胞瘤细胞增殖，存活和肿瘤进展。由于肿瘤组织中lncNB1，RPL35，E2F1和DEPDC1B的高水平表达与神经细胞瘤患者的预后不良相关，因此该研究将lncNB1，RPL35和DEPDC1B识别为N-Myc肿瘤蛋白驱动的肿瘤发生的重要因素，并为治疗神经母细胞瘤提供了靶点。他们目前在筛选小分子药物库搜索lncNB1和RPL35相互作用的抑制剂以治疗神经母细胞瘤。

据悉，本文共同第一作者，分别为澳大利亚儿童癌症研究中心的Pei Yan Liu博士、Andrew Tee博士和意大利博洛尼亚大学 (University of Bologna) Giorgio Milazzo博士。两位共同通讯作者为澳大利亚儿童癌症研究中心的刘涛教授和意大利博洛尼亚大学Giovanni Perini教授。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12971-3.pdf

参考文献

1. Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G, Nakagawara A, Mackall CL, Diller L, Weiss WA. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16078.

2. Marshall GM, Carter DR, Cheung BB, Liu T, Mateos MK, Meyerowitz JG, Weiss WA. The prenatal origins of cancer. Nat Rev Cancer 2014;14:277-89.