《自然》子刊：肿瘤竟在肝脏“屠杀”抗癌T细胞！

来源：奇点网

肝脏很神奇，作为一个重要的免疫器官，它在诱导免疫耐受方面有独特的作用机制，包括广泛地诱导调节性T细胞激活和消除效应T细胞等[1,2]，在自身免疫性疾病、病毒感染和器官移植中发挥重要作用[3]。

同时，在癌症患者中，肝脏还是一个常见的转移目的地。但研究人员发现，肿瘤转移到肝脏比转移到其他部位的预后更差，而且患者几乎无法从免疫疗法中获益。

为什么会这样？为了回答这个问题，美国密歇根大学的研究人员开展了一项研究，他们发现，肝转移肿瘤竟然能够改变肿瘤免疫微环境，将全身的CD8+T细胞“吸”到肝脏中，并让它们发生凋亡，遏制抗肿瘤免疫和免疫治疗的效果。研究结果发表在《自然·医学》杂志上[4]。

研究人员首先找到了两组转移性黑色素瘤患者，其中一组接受免疫治疗，另一组接受靶向治疗。分析结果表明，肝转移的存在和对免疫治疗的响应弱有关，但在靶向治疗组中不存在这种关系。同样的，在免疫治疗组中，肝转移和总生存期以及无进展生存期短也有关。在另外的分别接受免疫治疗和化疗的非小细胞肺癌患者中，也观察到了以上结果。

接受免疫治疗的转移性黑色素瘤患者中，a：肺、肝（红）、脑和其他转移的响应率；b：总生存期的对比

而同样是接受免疫治疗的黑色素瘤患者，只有肝转移的比只有肺转移的在免疫治疗中获益更少。

通过多变量分析，研究人员发现，在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，校正了临床病理学特征后，肝转移仍然是无进展生存期和总生存期预后差的相关因素。

对于接受免疫治疗的肝转移黑色素瘤患者，相比没有肝转移的，全身肿瘤负荷增加的频率更高，在免疫治疗失败的肝转移患者中，包含其它器官在内的进行性肿瘤生长造成了84%的患者全身性衰竭。这说明，肝转移可能会整体地改变抗肿瘤免疫。

同样的结果在一个包含转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肾细胞癌的复合型队列中也得到了验证。

和人类患者一样，肝转移的小鼠对抗PD-L1治疗也没有响应，而且肝转移的存在与皮下接种的肿瘤体积和重量的增加有关，这再次说明，肝转移可以干扰全身的抗肿瘤免疫。

肿瘤体积在a：仅皮下注射（SC）接种肿瘤小鼠IgG和抗PD-L1治疗；b：SC和肝转移共存的小鼠IgG和抗PD-L1治疗后的变化

对于仅有皮下肿瘤的小鼠来说，抗PD-L1治疗大量增加了CD8+T细胞在肿瘤中的浸润，但存在肝转移的小鼠则没有，看来，肝转移有可能是通过调节CD8+T细胞来影响免疫治疗疗效的。

从小鼠的肿瘤中分离出的肝单核细胞的单细胞RNA测序结果显示，和没有肝转移的相比，肝转移小鼠单核细胞衍生的巨噬细胞比例增加，T细胞比例减少，而且增加的巨噬细胞中，大部分是M2型，也就是抑制免疫的巨噬细胞，也就是说，肝转移通过募集巨噬细胞和改变巨噬细胞的表型，改变了肝脏的免疫微环境。

皮下注射接种肿瘤（蓝）和具有肝转移（橙）小鼠T细胞、巨噬细胞（前2）等免疫细胞的数量

在肝转移小鼠的肝脏中，CD8+T细胞的数量显著增加，相应的，皮下肿瘤中、未被肿瘤累及的宫颈淋巴结和外周血中，CD8+T细胞的都减少了。在一组患有乳腺、肠癌、前列腺癌、黑色素瘤或非小细胞肺癌且仅存在肝转移的人类患者中，肿瘤内的T细胞减少，多样性也降低，与没有肝转移的患者相比，CD8+T细胞的功能性削弱。

说回小鼠，经过检测，它们肝脏中的CD8+T细胞表达了高水平的T细胞迁移有关的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和CD44，而这两个分子的受体则在肝脏中具有高表达，也就是说，通过这种方式，肝转移肿瘤将CD8+T细胞从其他组织中“吸”了过来。

吸过来还不算完，这些CD8+T细胞凋亡的发生率还显著增加了，实验表明，表达FasL的单核细胞衍生的巨噬细胞通过Fas-FasL途径，和表达Fas的CD8+T细胞进行了“友好交流”，诱导了它们的凋亡。

这一步又一步真是够缜密的，不过研究人员发现，通过放疗，或许能改变故事的发展。因为放疗之前就在肝脏肿瘤中有很多应用，且在临床前研究中被证明可以刺激抗肿瘤免疫。

于是研究人员对肝转移的小鼠进行了单独定向放疗、单独抗PD-L1治疗或两种疗法结合，结果显示，放疗减少了巨噬细胞的比例，增加了T细胞浸润，还使得MHC-I和PD-L1表达增加。除了数量增加，CD8+T细胞的凋亡也显著减少。

在此基础上，接受联合治疗的小鼠皮下肿瘤消退，存活时间显著延长。

IgG抗体治疗（黑）、单独抗PD-L1治疗（紫）和抗PD-L1+放疗联合治疗（红）的小鼠存活情况

总的来说，这项研究的结果表明，肝转移肿瘤可以通过改变免疫微环境和抗原表达募集全身的抗肿瘤CD8+T细胞，并且让它们发生凋亡，导致肿瘤的全身性进展，并且抑制免疫治疗的起效，而通过放疗和免疫治疗结合，能够消除这些影响，重新赋予免疫治疗有力的抗肿瘤作用。

研究的通讯作者Michael D. Green表示，“这有可能真正改变这些患者的预后”。

参考资料：

[1] Crispe I N. Hepatic T cells and liver tolerance[J]. Nature Reviews Immunology, 2003, 3(1): 51-62.

[2] Crispe I N, Dao T, Klugewitz K, et al. The liver as a site of T-cell apoptosis: graveyard, or killing field?[J]. Immunological reviews, 2000, 174: 47-62.

[3] Li F, Tian Z. The liver works as a school to educate regulatory immune cells[J]. Cellular & molecular immunology, 2013, 10(4): 292-302.

[4] https://www.nature.com/articles/s41591-020-1131-x