华中科技大学发现MBD2抑制巨噬细胞M2程序成为抗肺纤维化的可行靶标

来源：iNature

肺纤维化（PF）是一种慢性，进行性和不可逆的肺间质疾病，对公共健康构成了巨大威胁。尽管进行了广泛的研究，但对肺纤维化（PF）的机制仍知之甚少。

2021年1月1日，华中科技大学王从义，熊维宁及张惠兰共同通讯在Science Advances 在线发表题为”MBD2 serves as a viable target against pulmonary fibrosis by inhibiting macrophage M2 program“的研究论文，该研究证明了源自不同类型PF患者的肺，包括COVID-19，系统性硬化症相关性间质性肺病和特发性PF，以及博莱霉素（BLM）诱导的PF后小鼠的肺部特征是，MBD2在巨噬细胞中的表达。

巨噬细胞中Mbd2的消耗可保护小鼠免受BLM诱导的PF。Mbd2缺乏显著减弱了转化生长因子-β1（TGF-β1）的产生，并减少了BLM诱导后肺中M2巨噬细胞的积累。从机制上讲，Mbd2选择性结合巨噬细胞中的Ship启动子，通过它抑制Ship表达并增强PI3K / Akt信号传导，从而促进巨噬细胞M2程序。因此，气管内给药负载Mbd2 siRNA的脂质体可保护小鼠免受BLM诱导的肺损伤和纤维化。总之，该研究数据支持MBD2可能成为临床环境中抗PF的可行靶标的可能性。

肺纤维化（PF）是一种慢性，进行性和不可逆的肺间质疾病，对公共健康构成了巨大威胁。一些患者发展为PF并具有可识别的触发因素，例如系统性硬化症相关性间质性肺病（SSc-ILD）和COVID-19。尽管在过去的几十年中取得了重大进展，但对PF的分子机制仍知之甚少，这使得PF的治疗基本上不成功。

巨噬细胞是以其可塑性和多样性为特征的，对宿主肺部防御至关重要。根据它们所驻留的微环境，它们被极化为经典激活的表型（M1）或交替激活的表型（M2）。巨噬细胞，特别是M2巨噬细胞，与PF的发病机理有关。M2巨噬细胞是转化生长因子-β1（TGF-β1）和血小板衍生生长因子的主要来源，而后者又诱导成纤维细胞分化为成肌纤维细胞，从而引发PF。因此，巨噬细胞的数量和表型被认为对PF的病理过程至关重要。

DNA甲基化是主要的表观遗传机制之一，与PF的发病机理有关。众所周知，DNA甲基化编码的信息可以被甲基CpG结合域（MBD）蛋白家族（即MBD1，MBD2，MBD3，MBD4和MeCP2）读取。除MBD3外，这些蛋白质中的每一种都通过直接结合甲基化的CpG DNA并募集蛋白质形成抑制性复合物来介导转录抑制或激活。在这些蛋白质中，MBD2与甲基化的CpG DNA具有最高的结合活性。因此，已经认识到MBD2参与肿瘤发生，自身免疫，缺血性损伤，肥胖症和神经元变性的发病机理。

该研究发现MBD2在源自COVID-19，SSc-ILD或IPF的患者以及博莱霉素（BLM）诱导的PF后的小鼠的肺巨噬细胞中高表达。此外，巨噬细胞中Mbd2的丢失可显著保护小鼠免受BLM诱导的PF的侵害，并显著减少M2巨噬细胞在肺中的蓄积。从机制上讲，Mbd2在含SH2的肌醇5'-磷酸酶（Ship）启动子中选择性地与甲基化的CpG DNA结合，通过它调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt信号，从而增强巨噬细胞M2程序。因此，气管内运载Mbd2小干扰RNA（siRNA）的脂质体通过靶向巨噬细胞M2程序，可以显著保护小鼠免受BLM诱导的PF侵害。总之，该研究数据支持MBD2可能成为临床环境中抗PF的可行靶标的可能性。