Nature：为了在肠道中生存，细菌需要“破解”毒素密码

来源：科研圈

一项研究发现，每个人的肠道微生物组都会释放一套独特的毒素组合，细菌必须具备相应的免疫基因，才能“破解”毒素密码，在肠道中存活下去。这样的结果可能有助于解释为何改变肠道微生物组如此困难，并且很可能不存在一个适用于所有人的方案。

不同的拟杆菌种类（着色图中显示了五种）居住在人类肠道中，它能释放出毒素，其他细菌必须能够消除毒素的影响才能存活。图片来源：Kevin Cutler/Mougous Lab/UW/HHMI

人类的肠道是一个危险的地方。

生活在人体肠道内的细菌会排出毒素，杀死入侵的微生物。每个人的肠道中都有自己的一套毒素，它就像一组个性化“密码”，微生物必须解开“密码”才能生存。科学家们于 2019 年 10 月 30 日在《自然》（Nature）杂志上报告了这一发现。

这项研究的共同作者、华盛顿大学（University of Washington）霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员约瑟夫·莫格斯（Joseph Mougous）说，这些发现表明，使用益生菌或活体生物疗法（促进健康细菌生长的微生物补充剂）时，并没有一个适合所有人的方法。莫格斯团队的工作迈出了早期的一步，有望帮助科学家找到为不同人定制有益微生物的方法。

他说：“通过调控肠道微生物来促进健康是非常有前景的方法，但微生物在肠道内定居的规律尚不清晰。”如今，科学家们对细菌定居的条件有了更好的理解。

人类的肠道里充满了细菌。每克粪便中含有大约 1000 亿个细菌，而且肠道细菌的数量是人体细胞的 10 倍。这些微生物被统称为肠道微生物组，承担着各种维护工作。它们消化食物，保持肠道表面的完整，提供维生素，并将有害细菌排出体外。“肠道菌群对人类健康非常重要，这一点我们是确知的，”他说。

在过去的十年中，莫格斯的团队已经弄清了 VI 型分泌系统的一些细节，这是细菌的一种防御机制。它就像一个分子注射器，将毒素注射到邻近的细胞中。毒素会破坏细胞壁，撕裂细胞膜，并吞噬细胞的能量来源。“它们相当阴险，”他说。

细菌利用免疫基因来中和这些毒素并保护自己。缺乏正确基因的入侵者会被从肠道中清除。莫格斯团队原以为毒素基因和免疫基因会成对出现，就像一把锁配一把钥匙。但对 1000 多个人类粪便样本的数据分析揭示出一些令人惊讶的事实。

来自脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的免疫基因数量远远超过毒素基因。研究团队发现，所有这些额外的免疫基因实际上都属于其它细菌。这些细菌偷走了脆弱拟杆菌的基因，以保护自己免受其毒素的侵害。莫格斯说，这意味着这些基因对细菌在肠道中的生存至关重要，这是科学家们以前所不知道的。

包括微生物学家本杰明·罗斯（Benjamin Ross）在内的莫格斯的团队与华盛顿大学的埃尔哈南·博伦斯坦（Elhanan Borenstein）合作进行基因组分析。博伦斯坦后来转到特拉维夫大学（Tel Aviv University），而罗斯如今在达特茅斯学院（Dartmouth College）。“这次的合作非常愉快，因为它把我们两个团队都带向了新的领域，”莫格斯说。

实验室研究表明，免疫基因聚集在 DNA 链上，这些 DNA 链可以从一个菌株跳到另一个菌株。在实验室的培养皿和活的小鼠体内，被赋予这些基因的细菌立即对脆弱拟杆菌的毒素产生了抗性。

此外，研究团队还发现，每个人粪便样本中都含有独特的毒素基因和免疫基因组合。“所以，在一个人的微生物组中生存所需的条件，与在另一个人的微生物组中生存的条件可能是不一样的，”莫格斯说。

他说，该研究结果可能有助于解释人们很难修改自身微生物组的原因 。“采用通用方法让特定细菌在肠道内定居可能永远不会成功，对此我们可能需要采用个性化的方法。”

论文信息

【标题】Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems

【作者】Benjamin D. Ross, Adrian J. Verster, Matthew C. Radey, Danica T. Schmidtke, Christopher E. Pope, Lucas R. Hoffman, Adeline M. Hajjar, S. Brook Peterson, Elhanan Borenstein & Joseph D. Mougous

【时间】2019 年 10 月 30 日

【期刊】Nature

【DOI】10.1038/s41586-019-1708-z

【链接】https://www.nature.com/articles/s41586-019-1708-z 

【摘要】The human gastrointestinal tract consists of a dense and diverse microbial community, the composition of which is intimately linked to health. Extrinsic factors such as diet and host immunity are insufficient to explain the constituents of this community, and direct interactions between co-resident microorganisms have been implicated as important drivers of microbiome composition. The genomes of bacteria derived from the gut microbiome contain several pathways that mediate contact-dependent interbacterial antagonism1,2,3. Many members of the Gram-negative order Bacteroidales encode the type VI secretion system (T6SS), which facilitates the delivery of toxic effector proteins into adjacent cells4,5. Here we report the occurrence of acquired interbacterial defence (AID) gene clusters in Bacteroidales species that reside within the human gut microbiome. These clusters encode arrays of immunity genes that protect against T6SS-mediated intra- and inter-species bacterial antagonism. Moreover, the clusters reside on mobile elements, and we show that their transfer is sufficient to confer resistance to toxins in vitro and in gnotobiotic mice. Finally, we identify and validate the protective capability of a recombinase-associated AID subtype (rAID-1) that is present broadly in Bacteroidales genomes. These rAID-1 gene clusters have a structure suggestive of active gene acquisition and include predicted immunity factors of toxins derived from diverse organisms. Our data suggest that neutralization of contact-dependent interbacterial antagonism by AID systems helps to shape human gut microbiome ecology.