重磅！PD-1/PD-L1抑制剂临床研究趋势要点梳理

来源：生物谷

谷 君 说

近年来，免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，在抗肿瘤治疗中引导主流、大放异彩，免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂在各个癌种的治疗中不断取得令人惊喜的突破，给众多治疗患者带来了福音。

近日Nature Reviews Drug Discovery 杂志发表综述，分析了PD-1 / PD-L1抑制剂相关的临床试验现状以及未来发展趋势。

目前，PD-1 / PD-L1单克隆抗体的适应证已经覆盖到了16个不同的癌种，自2017年9月以来，FDA批准共了23个PD-1/PD-L1单克隆抗体，随着4个新研发的PD-1单克隆抗体进入市场，使得全球市场的PD-1/PD-L1免疫抑制剂药物总数达到了9个。

 PD-1/PD-L1抑制剂临床研究趋势 

自2006年以来，全球共开展了3362项PD-1 / PD-L1抑制剂相关的临床试验（单药或联合治疗），截至2019年9月仍有2,975项仍在进行中，计划招募50多万名患者。

2017年-2019年PD-1/PD-L1抑制剂相关的临床试验

其中有76％的临床试验正在评估免疫联合治疗方案的疗效，例如免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合放疗及免疫治疗联合靶向治疗等。

随着联合治疗临床试验的增加并取得满意的治疗效果，使得免疫联合治疗已成为抗肿瘤治疗的主流。

目前为止，FDA共批准了14项免疫联合疗法。尤其是在过去的两年中，两种新的联合治疗策略得到了批准——针对肾癌和子宫内膜癌的PD-1单克隆抗体联合靶向治疗以及针对肺癌的PD-1单克隆抗体联合靶向治疗和化疗。

在过去2年中，最常见的三种免疫联合治疗方案是免疫联合化疗（共235项新试验），联合CTLA-4 抑制剂（共186项新试验）和联合抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体（VEGFR）（共114项新试验）。

以下是FDA最近批准的四项免疫联合治疗抗肿瘤方案：两项用于肾癌（帕博利珠单抗联合阿西替尼、avelumab联合阿西替尼），一项用于子宫内膜癌（帕博利珠单抗联合仑伐替尼），另一项用于非小细胞肺癌（atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗），表明这些联合治疗策略具有广泛的应用价值。

过去两年PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗药物汇总

 PD-1/PD-L1临床试验入组患者人数在变少 

试验设计方面，在过去6年中，平均每项试验计划入组患者人数从2014年的429名下降至2019年的每项试验129名患者。

试验入组患者人数的减少与相关常见的癌种（例如黑素瘤、乳腺癌、肾癌以及肺癌）的临床试验数目减少有关。

相比之下，更多的试验开始针对罕见癌种，而这些癌症患者人数要少得多，因此符合入组要求的人数也会相应减少。

 中国患者的招募率最高 

根据已完成或正在进行的55个PD-1 / PD-L1相关临床试验， 其中包含了629个临床中心（美国、中国、法国、德国、日本、英国以及其他亚太地区等国家）患者招募率的统计显示美国患者的招募率最低，可能是由于PD-1 / PD-L1抑制剂作为标准治疗在美国的普及率最高。

相比之下，在中国，PD-1 / PD-L1抑制剂单药治疗的患者招募率几乎是美国的六倍，联合治疗的患者招募率是美国的四倍。

中国每年有超过400万的新发肿瘤患者，而且大多数患者未接受PD-1 / PD-L1 抑制剂治疗，这意味着满足入组临床试验资格的中国患者人数最多。

不同国家和地区PD-1/PD-L1抑制剂临床试验患者的中位招募率

实际上，与其他获批准的PD-1 / PD-L1抑制剂相比，中国自主生产的三种PD-1单抗（信迪利单抗，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗）的临床开发速度较为迅速，这得益于中国患者的招募相对方便容易。

随着最近中国加入了人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) ，在中国开展的临床试验数据也可以支持这些药物在其他ICH成员国的市场应用。同时， 全球关于PD-1 / PD-L1的临床试验可以利用这一宝贵的患者资源来加速免疫治疗药物的临床开发。

总结 

（1）目前PD-1/PD-L1抑制剂的相关药物仍在开发中，涉及的临床试验数目也在不断增加，不断探索新的联合方式来满足更多癌种治疗的适应证。

（2）在各学科之间的联合与努力下，免疫治疗领域的研究成果令人惊喜，不断带来改变临床实践的治疗方案，造福肿瘤患者。

（3）随着联合疗法的不断兴起，亟需开发每种组合治疗方案有效的生物标志物，来准确预测、筛选能从中获益的患者。

（4）此外，应用PD-1/ PD-L1抑制剂的患者也难免会出现耐药和复发，因而需要我们继续深入探索其耐药机制，寻找相应的生物标志物，并用相应的临床试验去测试和验证，针对多种耐药机制的综合治疗可能是未来的研究发展方向。