Nat Rev Neurol重磅综述： AD中的炎症和小胶质细胞激活互作相关

来源：brainnews

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前流行的淀粉样蛋白级联假说认为，脑内淀粉样蛋白-β(Aβ)的沉积是AD发病的起始事件，但众多证据不支持该假说。AD患者炎症标志物水平升高以及先天免疫功能相关的AD风险基因的发现提示神经炎症在AD的发病机制中起着重要作用。本文就神经炎症与淀粉样蛋白和tau病理之间的相互关系以及神经炎症对AD疾病轨迹的影响作一综述，特别关注小胶质细胞作为神经炎症的主要参与者，并讨论在不同条件下观察到的小胶质细胞表型的时空变化，以及如何将这些细胞调节为AD的治疗策略。

1.AD的经典特征

长期以来，AD中 Aβ积累被认为是AD发病机制中的中心和初始事件。淀粉样前体蛋白(APP)被裂解生成β肽，相互结合形成β寡聚体、聚合物，最终形成不可溶的淀粉样斑块。在这些不同的形式中，Aβ寡聚体被认为对神经细胞毒性最强。淀粉样蛋白级联假说假设，Aβ水平的升高导致AD的后续病理事件。

AD的另一个特征是神经纤维病理，包括由tau聚集形成的神经炎性斑块、神经纤维缠结。正常修饰的tau蛋白具有稳定微管、调节轴突运输和维持DNA结构稳定的作用。而tau的病理修饰可导致其从微管中脱离，导致突触丢失、神经元功能障碍和tau聚集。与淀粉样蛋白沉积相比，tau蛋白在新皮层的积累被认为发生较晚，但与AD患者的认知能力下降密切相关。

2.神经炎症及其主要参与者

神经炎症是指中枢神经系统内的炎症反应，由感染、创伤、缺血和毒素累积等病理性损伤引起。神经炎症过程中促炎细胞因子大量产生，如白介素（IL-1β、IL-6、 IL-18）、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子配体 (CCL1、CCL5)、小分子信使（前列腺素、NO、活性氧）等。参与这一过程的先天免疫细胞主要是小胶质细胞和星形胶质细胞。然而在神经退行性疾病中，神经炎症往往是一种无法自行解决的慢性过程，被认为是疾病的重要驱动因素，与多种促炎因子的作用和血脑屏障有关。

3.小胶质细胞的发育和功能

小胶质细胞是存在于中枢神经系统的髓系先天免疫细胞，在发育性突触修剪、神经元凋亡、突触可塑性维持和免疫监视等方面发挥重要作用。通过持续监测中枢神经系统的微环境，感知损伤信号，介导小胶质细胞对损伤部位的反应。在存在内源性或外源性病理损伤的情况下，各类小胶质细胞表面受体可以识别病原体、细胞碎片或异常蛋白并诱导小胶质细胞激活。被激活的小胶质细胞通过胞饮作用、吞噬作用或受体介导的内吞作用将这些致病因素内化，并试图通过内吞途径进行降解，激活相关基因模块的表达，包括神经炎症主要成分趋化因子受体和干扰素。一旦免疫刺激被消除，这个过程就会消失。然而，老年脑中的小胶质细胞存在功能损伤，易于持续激活，这可能是神经退行性疾病的发病机制。

有趣的是，患病大脑中的小胶质细胞形态也因疾病的空间位置和阶段而变化。营养不良小胶质细胞的出现早于tau的病理发展，可溶性高磷酸化tau蛋白被认为导致小胶质细胞表型改变，使免疫监测功能丧失，并通过神经原纤维缠结的形成促进疾病进展。这些发现表明，小胶质细胞的表型变化，包括形态学、蛋白质组学特征和行为的改变，与疾病进展相关。

对AD小鼠模型的转录组研究表明，小胶质细胞从稳态过渡到疾病相关状态与AD疾病进展是平行的。向疾病相关的小胶质细胞(DAM)的过渡与稳态基因的下调和已知的AD风险基因的上调有关，包括载脂蛋白E (APOE)、髓细胞受体2 (TREM2)和TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP)。小胶质细胞的激活分为两步，第一步不依赖于TREM2，第二步依赖于TREM2，强调了TREM2在神经退行性疾病发病机制中的重要作用。最近的研究揭示了比DAM更多样的小胶质细胞亚群，这意味着小胶质细胞群对淀粉样蛋白和tau蛋白的反应不同，并且建立了小胶质细胞基因表达谱的参考数据库。值得注意的是，小胶质细胞在大脑中存在着相当大的空间异质性，体现在密度和功能标记和转录组图谱上。