昼夜节律时钟的改变，使癌症有了可乘之机...

来源：医世象

众所周知，所有生物体都有一个内部的生物钟（昼夜节律），它确保生理功能在一天中的正确时间发生。

近日，发表在《Cancer Discovery》上的一项研究表明，引发高致死性侵袭性脑瘤——胶质母细胞瘤的细胞，依赖于已改变的生物钟生长，而靶向其分子时钟可以将它们杀死。这一发现可能为该疾病开辟新的治疗途径。

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的肿瘤。确诊后生存超过五年的患者不到6％。它通常具多种基因表达谱，再加上其自我更新的干细胞(GSC)起着维持肿瘤的作用，使它可以迅速对传统疗法产生耐药性。因此，迫切需要新的治疗方法。

经过免疫组化染色的人胶质母细胞瘤细胞的共焦显微图像

无论是由于生活方式因素还是核心时钟基因突变导致的昼夜节律紊乱，都与肿瘤的高发生率有关。在一些组织中，时钟基因可被用来促进癌症，它们被称为致癌基因。而在其他组织中，它们则可以充当肿瘤抑制因子。这种差异的起源是一个悬而未决的问题，找到它将有助于研究人员确定肿瘤细胞劫持分子时钟以增加其自身生存机会的机制。

该研究通讯作者、美国加州大学圣地亚哥分校医学院Zhen Dong及其同事发现，在胶质母细胞瘤中，两个核心时钟基因BMAL1和CLOCK被增选为癌基因。该研究团队首先观察到，这两个基因对于GSC的存活和增殖至关重要。相比之下，分化的胶质母细胞瘤细胞和正常的神经干细胞（由其产生GSC）似乎都不依赖于这两个基因。研究人员通过显示某些核心时钟成分的表达与患者预后之间的强相关性来验证这些发现。

研究人员还发现，一种称为昼夜节律重编程的过程或许可以解释为什么GSC依赖于生物钟。昼夜节律重编程涉及到昼夜节律时钟输出的变化，即在一个特定的细胞或组织中，受生物钟控制的基因集合发生了变化，这些基因在一天中波动表达。该团队证实，GSC的昼夜节律时钟输出包括参与糖代谢和脂质合成的基因，而正常神经干细胞的昼夜节律时钟输出则不包括这些基因。糖代谢和脂质合成的变化已被证明有助于癌症的进展。

此外，研究人员观察到，在缺乏BMAL1和CLOCK的情况下，GSC的代谢能力发生了变化。研究表明，GSC的昼夜节律重编程是由染色质的变化介导的。与正常神经干细胞相比，GSC中染色质的开放区域更多，从而使BMAL1和CLOCK蛋白能够结合并激活不同的基因。研究人员随后将这些数据联系起来，表明BMAL1和CLOCK调节GSC中脂质代谢相关基因的表达，并指出CLOCK基因的致癌活性可能涉及代谢途径（如下图）。

癌症干细胞中的昼夜节律重编程

先前的研究描述了昼夜节律重编程对各种刺激（例如饮食变化，生理衰老或运动）产生的反应。在所有这些情况下，昼夜节律重编程是响应不断变化外部需求的快速且有效的方法。研究人员在不同的器官之间也观察到了昼夜节律重编程的情况，例如，在患肺癌小鼠的肝脏中，重编程可以确保肝脏为肿瘤细胞生长提供足够的能量。目前出现的情况是，昼夜节律的重新编程作为一种普遍机制，可以帮助细胞、组织和整个生物体（无论是健康还是患癌）适应变化。

在最后一组实验中，研究人员证实，直接或间接抑制BMAL1的小分子能够强烈抑制GSC的自我更新能力。如果使用其中一种分子治疗携带GSC的小鼠，则它们的存活时间会比未治疗的小鼠更长。

该研究团队表示，如果将这些发现成果转化为人类所用，还需要谨慎，因为使用的小分子也会系统性地影响时钟机制的活动，可能会扰乱健康组织中的正常生理过程，这可能会导致损伤累积和过早衰老的迹象。一个更好的选择或许是靶向诱导GSC中昼夜节律重编程的因素。这种方法能够阻止癌细胞中与昼夜节律相关的基因表达变化，而不会干扰生物体其余部位的时钟。

这些因素到底是什么呢？可能是混合了多种因素，有些是细胞内部固有的，有些是外在的，很有可能是协同作用。例如，像本研究一样，当细胞癌变时，能量需求的变化可能导致该细胞中产生的代谢产物发生变化。反过来，这可能会影响染色质重塑，改变可被激活的基因，从而改变基因的有节律性转录。在细胞外，涉及胰岛素和肾上腺素相关的信号途径在肿瘤中都会发生改变，并能重新激活癌细胞的生物钟，从而将全身信息整合到细胞的昼夜节律输出中。

这些系统性途径可能代表治疗癌症的靶点。然而，这些途径对癌细胞中昼夜节律重编程的复杂作用仍然没有被人们所理解。尽管如此，研究人员在寻找侵袭性和无法治愈的胶质母细胞瘤的治疗靶点方面开辟了新的篇章。