【探讨】关于食管鳞状细胞癌免疫治疗的几点思考

来源：中华医学会胸心分会

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李辉

首都医科大学附属北京朝阳医院 胸外科（北京 100020）

关键词：食管鳞状细胞癌；免疫治疗；胸外科

引用本文：李辉. 关于食管鳞状细胞癌免疫治疗的几点思考. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202010083

摘  要

近几年免疫治疗食管鳞状细胞癌取得了很大的进展。但是对于胸外科医生而言，免疫治疗还是个新生事物，缺乏足够的经验。因此，本文试图就一些免疫治疗的热点问题进行探讨，包括免疫治疗的适应证、不良反应、疗效以及疗效的判定等，以期引起胸外科医生的重视。

1   关于食管鳞状细胞癌免疫治疗的疗效

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，2020 年 ESMO 年会上万众瞩目的 KEYNOTE-590 研究公布了结果[1]。该研究是一项国际多中心、随机、双盲临床研究，目标人群是局部晚期/不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）或 Siewert Ⅰ型食管胃交界腺癌（EGJ）患者，研究目的是对比一线帕博利珠单抗+化疗与单纯化疗的疗效安全性。研究结果显示，与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显改善，差异有统计学意义，而且客观缓解率（ORR）也有显著提高。因此成为全球首个在一线免疫治疗食管癌取得阳性结果的研究。

对于可切除食管癌免疫治疗而言，CheckMate 577 研究也在此次 ESMO 大会上首次给出了研究结果[2]。这项研究是国际、随机、双盲、Ⅲ期研究，也是首个探索经新辅助放化疗的食管癌及 EGJ 行切除术后采用纳武利尤单抗辅助治疗有效性和安全性的临床研究。中期结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗与安慰剂相比，PFS 明显改善，中位 PFS 延长了一倍（22.4 个月vs. 11.0 个月）。

胸外科医生十分关心在新辅助治疗中可否应用免疫治疗的问题，ESMO 上也有一项来自中国大陆的研究以壁报的形式报告了应用特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物新辅助治疗 ESCC 的研究结果。该研究为单中心、前瞻性、开放性、单臂临床研究。共纳入 TNM 分期Ⅱ～Ⅲ期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态（PS）评分 0～1 分的 ESCC 患者。术前接受特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物治疗 2 个周期，术后给予 2 个周期相同的治疗方案，随后特瑞普利单抗单药治疗 6 个月。截至目前仅入组 24 例患者，中期分析发现 18 例可评估患者中，主要病理学缓解率（MPR）50%，病理完全缓解（pCR）16.67%。11 例（61.11%）肿瘤病理缓解≥50%，15 例（83.33%）TNM 分期降低。24 例患者均进行了影像学评估，无患者达到完全缓解（CR），19 例（79.17%）患者达到部分缓解（PR），5 例（20.83%）患者疾病稳定（SD）。根据实体瘤疗效评估标准（RECISTv1.1），ORR 和疾病控制率（DCR）分别为 79.17% 和 100%。

目前，多项临床研究正在进行中，我们期待其最终结果。

2   关于免疫治疗的适应证

目前免疫药物用于食管癌仅限于二线治疗，还没有一线治疗的适应证。

2017 年，基于 Keynote 系列研究结果，特别是 Keynote 059 研究，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准帕博利珠单抗用于治疗复发性、局部晚期或转移性 ESCC 或 EGJ 患者，并同时符合在两次或更多次全身治疗中或之后发生疾病进展，表达程序性死亡受体配体-1（PD-L1）［综合阳性评分（CPS）≥1］[3]。

Kato 等[3]报道了来自Ⅲ期 ATTRACTION-3 试验的数据，该试验对象为 419 例先前接受过晚期 ESCC 治疗的亚洲患者，这些患者对之前的氟嘧啶和铂类化疗均无效或不耐受，并被随机分配为接受纳武单抗或研究者选择紫杉醇或多西他赛。结果显示，纳武单抗组 OS 获益，PFS 无显著差异，安全性良好。

另一项著名的 KEYNOTE-181 研究[4]，在更大样本量患者中，确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。该研究结果显示，与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗 PD-L1 阳性（CPS≥10）晚期/转移性 ESCC，其 OS 显著改善，达到 8.2 个月，而化疗组为 7.1 个月（P=0.0095）；两组患者 18 个月的 OS 分别为 23% 和 12%。

在晚期食管癌的二线治疗领域中，上述提及的两项研究纳入的中国患者较少。ESCORT 研究是首项在中国晚期 ESCC 患者中开展的针对免疫检查点抑制剂（ICI）的Ⅲ期、随机对照研究。分析结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位生存时间（mOS，P=0.001），降低死亡风险近 30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的 ORR 更高（20.2% vs. 6.4%）。研究充分证明了卡瑞利珠单抗对于中国 ESCC 患者在二线治疗中较化疗有更优的生存获益[5]。

以上这些数据可能为先前接受治疗的晚期 ESCC 患者建议一种新的标准二线治疗方案。目前，国内一些中心在新辅助治疗过程中使用免疫治疗，我们还应该注意伦理安全等问题。

3   关于免疫治疗的副反应

尽管免疫治疗给肿瘤患者带来了比化疗时代、靶向治疗时代更长的生存期，但是评价一种治疗方法是否优秀不仅要看疗效，安全性也是非常重要的方面。由于免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以它有自己独特的毒副作用。随着程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1 阻断剂在临床上逐步推广，越来越多的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）引起了大家的关注。而 irAEs 在很多方面都与化疗、靶向治疗的毒性不同。

免疫治疗的机制是通过调动人体自身的免疫功能，调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。目前最常用的 ICI 如 PD-1/PD-L1 抑制剂以及 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂就是在抗原递呈或者免疫检查点上调动 T 细胞的功能。因此这类药物可能会使自身机体对抗原的识别发生某些改变，因而造成一些独特的毒副作用，因此有人把免疫治疗称为一把双刃剑。irAEs 大致有以下四个特点：（1）irAEs 可累及多器官脏器。免疫相关毒性的发生与机体自身免疫系统功能的改变相关。这种副反应可以累及全身几乎所有脏器功能。最主要的毒性会集中在与免疫相关的一些器官上，例如肠道、皮肤、甲状腺及肝脏等，这些脏器的攻击与时间不相关，而与每一个脏器本身的功能相关，它的功能恢复情况是不一样的，所以，其表现和化疗的毒性是完全不一样的。其它 irAEs 还包括疲乏、心肌炎、胃炎、结节病、葡萄膜炎、风湿性多肌痛、脱髓鞘、血管炎、粒细胞减少等造血系统综合征等。轻中度可行保守对症治疗，3/4 级或迁延不愈的 2 级不良反应需停用 PD-1 抗体，并应用糖皮质激素治疗改善症状。（2）免疫治疗耐受性相对于化疗要好一些，而且毒副反应总体发生率低于化疗。在这里强调的是总体发生率。（3）免疫相关毒性大部分都是可逆的。（4）严重 irAEs 是可危及生命的。比较重要的两个不良反应是间质性肺炎和 ICI 相关心肌炎。

间质性肺炎在免疫治疗中是很早就受到重视的，治疗过程中一旦发生间质性肺炎，就要决定是否继续治疗或者停药。总体来讲，间质性肺炎在免疫治疗中的发生率大约在 5% 左右。间质性肺炎高危人群包括：（1）高龄患者，特别是年龄>75 岁的患者，因为这些患者大都伴有一些肺部的基础性疾病，比如慢性阻塞性肺疾病等。（2）治疗前胸部 CT 检查表现有异常者，比如异常的炎症或者异常的肺不张等。（3）患者已经过多线的肿瘤药物治疗，比如在接受免疫治疗之前，接受过二线、三线甚至更多线的化疗。以上三种患者再接受免疫治疗，一定要格外注意。

ICI 相关心肌炎是一种少见但十分凶险的不良反应，发生率 0.6%～3.8%，但致死率高达 39.7%～50%。发生时间多在首次用药后 15～30 d，常呈急性或爆发性发作的特征。因此当患者在免疫治疗过程中出现胸闷、胸痛、气促及心悸等表现或心电图出现传导异常的改变，心脏彩超提示射血分数下降时，应尽快完成红细胞沉降率、C 反应蛋白、心肌酶、心肌损伤标志物、脑钠肽（BNP）、N 末端脑钠肽前体（Pro-BNP）、心电图、超声心动图等无创评估，并动态监测以评估病情严重程度。ICI 相关心肌炎的高危人群包括：（1）联合应用 ICI 药物或应用 ICI 药物同时合并使用其它心脏毒性药物（如血管内皮细胞生长因子、酪氨酸激酶抑制剂）；（2）有使用蒽环类药物或其它心脏毒性药物史；（3）出现 ICI 药物其它系统相关毒性，尤其是骨骼肌和神经系统病变时要特别注意是否合并心脏副作用；（4）既往患有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病），有基础心脏疾病（如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史）。在 ICI 使用前还应重视基线检查，包括：Ⅰ级推荐检查心肌酶谱、心电图、超声心动图了解射血分数；Ⅱ级推荐检查心肌梗死标志物（例如心肌肌钙蛋白 l）、NT-ProBNP/BNP；Ⅲ级推荐完善 24 h 动态心电图。

关于免疫治疗的超进展情况，我们在临床也应予以高度的重视。超进展是指 ICI 治疗过程中瘤体短期内出现快速增大而导致治疗失败。

迄今为止，我们尚未掌握哪些指标可以预测不良反应，哪些患者是出现不良反应的高危患者，因此我们在治疗过程中应该针对每例患者做好准备工作，对于临床出现的各种问题，应该予以高度重视，及早诊断。因为有些严重的不良反应可危及患者生命。免疫治疗出现不良反应的特点与化疗是完全不同的，它存在很多的不确定性，因此我们应该高度重视。

综上，免疫治疗因对常规疗法无效的晚期肿瘤具有确切疗效而备受瞩目。尽管其耐受性良好，3～4 级严重不良反应少见，但因其阻断免疫抑制通路的同时，可累及绝大多数正常组织，引起 irAEs 多且复杂，对于临床医师而言应该提高警惕，不仅关注抗肿瘤疗效，对不良反应也要予以重视，掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法，做到早诊断早治疗，将不良反应控制在低级别，降低危险，改善预后。

４   关于免疫治疗疗效的判定

免疫治疗过程中另外一个重要问题就是在临床上如何判定 MPR 或 pCR 的问题。在既往有限的经验中，我们发现有些患者经过免疫治疗后，出现了 CR，甚至 pCR。但是如何确定从病理角度来说是非常重要的，因此我们需要与病理科医生进行非常深入的探讨。这对于我们判断患者的预后及肿瘤组织对免疫治疗的真实反应是非常重要的。

5   小结

关于食管癌的免疫治疗，我们还有很长的路要走，还有很多问题需要我们解答。例如联合其它放疗或者化疗，还是单一的免疫治疗；免疫治疗的剂量以及确定可能发生副反应的高危因素，或者预测方法；免疫治疗可否应用于术后的辅助治疗，或者是维持治疗，需要维持多长时间。这些问题都需要我们组织多中心进行合作研究。考虑到免疫疗法的巨大成本、毒性和潜在的超进展性，需要进一步的研究来确定有效的生物标志物，以确定最有可能从免疫疗法中受益的患者亚群。

参考文献略。

来源:中国胸心血管外科临床杂志