段树民团队揭示内吞体/溶酶体囊泡调控小胶质细胞迁移的新机制 ​

来源：BioArt

作为大脑内运动能力最强的“原住民”，小胶质细胞是中枢神经系统中重要的免疫卫士。大脑急慢性损伤时，小胶质细胞快速伸出大量活跃的伪足，在组织间隙中以高效的运动方式向病灶位置迁移并聚集。敏锐的反应能力和高效的迁移能力使小胶质细胞成为最早到达“战场”的“急先锋”。

是什么赋予了小胶质细胞“勇士”如此强大的运动能力？与其它快速运动细胞相似，小胶质细胞的黏附作用较弱。当感受到损伤信号后，小胶质细胞的微丝细胞骨架迅速组装并不断解聚和重组，借以“推动”伪足的细胞膜向前铺展，为其快速运动提供主要的动力来源。但是，“兵贵神速”，小胶质细胞的微丝脚手架为何能够反复快速地“装了拆，拆了装”？目前知之甚少。

近日，浙江大学医学院（脑科学与脑医学院）段树民院士团队在Science Adcances杂志发表题为“Late endosomes promote microglia migration via cytosolic translocation of immature protease cathD” 的研究论文，研究发现，大脑损伤时，病灶释放的ATP信号激活小胶质细胞P2Y12受体及其下游PI3K/Akt信号通路，诱发内吞体/溶酶体囊泡膜通透性升高。

同时，原本定位于内吞体/溶酶体的酸性蛋白水解酶cathepsin D出现于迁移细胞的伪足前沿，而该部位并没有内吞体/溶酶体囊泡的其它成分，提示cathepsin D在小胶质细胞迁移过程中可能脱离内吞体/溶酶体囊泡。

通过进一步检测，研究人员发现，这些伪足定位的cathepsin D尚未成熟，主要来自晚期内吞体，最终被转运至胞浆。敲除cathepsin D或抑制其向胞浆转运，将严重干扰小胶质细胞伪足的持续铺展，导致小胶质细胞在响应损伤信号后的迁移发生阻滞。

为揭示cathepsin D如何调节小胶质细胞伪足运动，研究人员通过免疫共沉淀结合质谱分析，寻找cathepsin D在胞浆中的结合蛋白。经鉴定发现，cathepsin D结合并调节丝切蛋白cofilin，促使cofilin活化并剪切微丝骨架，为微丝骨架快速重组过程及时提供充足的骨架“原材料”单体肌动蛋白（G-actin）。

该研究首次发现内吞体-溶酶体囊泡具有调节微丝细胞骨架动态组装的功能。其中，晚期内吞体在小胶质细胞迁移过程中，发挥微丝骨架“拆迁加速器”的作用，通过向胞浆释放未成熟cathepsin D调控cofilin介导的微丝骨架重组，维持小胶质细胞定向迁移。

浙江大学医学院段树民院士为本文主要通讯作者，浙江大学医学院王晓东研究员、上海科技大学何淑君研究员和段树民院士团队讲师刘怿君为本文共同通讯作者，刘怿君为第一作者。