Cell：重大进展！鉴定出冠状病毒劫持来感染人类细胞的关键宿主分子

来源：生物谷

当冠状病毒---包括导致新型冠肺炎（COVID-19）的SARS-CoV-2病毒---感染人时，它会劫持人体的细胞，利用细胞的分子机制来维持自身的生存和传播。

在一项新的研究中，来自美国格拉斯通研究所和陈-扎克伯格生物中心的研究人员与加州大学旧金山分校和Synthego公司的科学家合作，鉴定出人体细胞中冠状病毒用来生存的关键分子过程。他们报告说，用药物靶向这些过程，不仅可以治疗COVID-19感染，还可以治疗其他现有和未来的冠状病毒。相关研究结果于2020年12月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genetic screens identify host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.12.004

论文共同通讯作者、格拉斯通病毒学研究所主任Melanie Ott博士说，“我们的研究的独特之处在于，我们并不只是研究SARS-CoV-2，而是同时研究其他冠状病毒。这让我们对可以广泛抑制许多冠状病毒的药物靶点有了很好的了解。”

论文共同通讯作者、陈-扎克伯格生物中心首席研究员Andreas Puschnik博士说，“现在已经有多次冠状病毒疫情爆发，所以很明显冠状病毒家族具有很高的流行潜力。COVID-19并不是我们要面对的最后一种冠状病毒感染。”

对冠状病毒进行比较和对比

与所有病毒一样，冠状病毒只能在宿主细胞内生长，它们依靠宿主细胞的分子进行增殖。正因为如此，这些作者希望将目标锁定在病毒用来生存的人类分子上，而不是病毒本身的成分。

在这项新的研究中，他们用SARS-CoV-2或其他两种引起普通感冒的冠状病毒（HCoV-229E和HCoV-OC43）感染人类细胞，这三种冠状病毒都能杀死这些细胞。接下来，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术让这些细胞发生突变，并研究了哪些突变让它们不易受到这些冠状病毒的伤害。

Puschnik解释说，“我们推断，少数能够在这些感染中存活下来的细胞大概是这些冠状病毒用来感染它们或增殖的宿主分子发生了突变。”

一些结果并不令人惊讶。例如，已知SARS-CoV-2需要人类ACE2受体才能进入人体细胞。因此，ACE2基因发生突变的细胞不再被SARS-CoV2感染或杀死。

但是，其他发现则出乎意料。这些作者发现，某些基因突变阻止了这三种冠状病毒成功感染和杀死人体细胞。这些突变发生在已知控制人体细胞中两种脂质分子---胆固醇和磷脂酰肌醇磷酸酯（phosphatidylinositol phosphate, PIP）---平衡的基因上。

胆固醇是一些病毒进入细胞所需要的，但是当这项研究开始时，它还没有在冠状病毒的背景下进行研究。同样，已知PIP在形成病毒经常用来进入细胞内部和周围的小囊泡中起着作用，但它之前并没有与SARS-CoV-2直接相关联在一起。

通向药物开发的道路

为了验证与胆固醇和PIP相关的基因对冠状病毒感染的重要性这些作者设计了完全缺乏这些基因的人类细胞，并用冠状病毒感染它们。缺少这些基因的细胞受到保护，不会被这三种冠状病毒感染。同样，当他们使用现有的化合物来破坏PIP或胆固醇的平衡时，这些细胞也不太容易被任何一种冠状病毒感染。这些结果表明，靶向胆固醇或PIP可能是对抗多种冠状病毒的一个有前途的策略。

Ott说，“对于病毒来说，传统的观点是，我们针对独特的病毒靶点设计药物，这意味着每次有新的病毒时，开发一种药物都需要时间。如果我们能开发出一些更广泛的靶向宿主细胞分子的抗病毒药物，这将大大有助于我们更好地应对未来的大流行性病毒。”

然而，在这三种被研究的冠状病毒中，并非所有的结果都是一样的。SARS-CoV-2感染所需的一些人类分子并不是这两种普通感冒冠状病毒所需要的，反之亦然。这些发现可能有助于解释是什么让SARS-CoV-2比其他两种冠状病毒更致命。

还需要开展更多的研究工作来测试靶向PIP和胆固醇的药物的有效性，以及它们是否能够有效地阻止冠状病毒的生长而不会造成危险的副作用。这些作者还希望使用其他冠状病毒--包括SARS-CoV和MERS-CoV--重复筛查，以确定他们所确定的新靶标有多普遍。