刘木根课题组Blood封面文章发现斑马鱼造血干细胞发育新的调控机制

内容来源：华中科技大学新闻网

新闻网讯（记者团 韩云巧 通讯员 于珊珊）2月21日，国际血液学权威期刊Blood杂志以封面文章发表生命学院刘木根教授团队研究论文“BCAS2 is essential for hematopoietic stem and progenitor cell maintenance during zebrafish embryogenesis”（Blood. 2019;133(8):805-815）。该论文首次揭示了剪接因子BCAS2对造血干细胞发育与分化的调控机制。该杂志同期配发了芝加哥大学de Jong教授的题为“Splicing uphematopoietic development”评述文章（Blood 2019;133:770-771），对刘木根教授团队的成果进行了高度评价。de Jong教授认为该论文将引发不同剪接因子在造血作用机制的后续研究，揭示造血干细胞形成、维持、分化的新的分子机制。进一步研究还可能发现更多调控HSPCs发育以及恶性转化的差异剪接mRNAs，并为利用小分子或其它治疗手段，直接诱导HSPC分化或靶向治疗血液肿瘤提供新的切入点。

造血机制在脊椎动物中高度保守。近年来国内外研究发现一些剪接因子(包括U2AF1、SF3B1、ZRSR2、SRSF2等)基因突变与骨髓增生异常综合征(MDS)、贫血以及白血病等密切相关，提示剪接调控可能在造血干细胞发育和分化过程中起着重要作用。RNA剪接是由剪接体（Spliceosome）催化的一个高度协同的过程，它于蛋白翻译前通过剪接体去除前体信使RNA的内含子合并外显子来完成的，是真核生物的前体mRNA变成成熟mRNA的过程之一。虽然，一些不同的剪接因子缺陷可以引起血液相关疾病，但是它们的表型并不完全相同，参与pre-mRNA剪接过程的剪接因子缺陷引起血液病发病的信号途径尚不明确。

BCAS2（breast carcinoma amplified sequence 2）是剪接体的一个重要组成成分，前期研究发现其在调节细胞生存和发育过程中发挥重要作用。刘木根课题组也发现BCAS2在维持晶状体发育和分化中发挥作用，但BCAS2如何在体内调节造血发育过程尚未有研究。为探讨BCAS2在体内的生理功能，刘木根课题组和武汉大学罗大极副教授合作，应用基因编辑技术构建了BCAS2斑马鱼基因敲除模型。研究发现，在斑马鱼中BCAS2与造血干细胞存在共定位，敲除BCAS2导致斑马鱼次级造血干细胞的形成显著减少。分析造血干细胞发育和分化异常的分子机制，他们发现BCAS2突变导致p53及其下游靶基因的表达显著升高，进而促进造血干细胞发生凋亡。进一步机制研究发现BCAS2参与MDM4的剪接，在斑马鱼中敲除BCAS2引起MDM4基因第6外显子发生异常剪接，而正常MDM4表达下调，从而促进了p53的转录活性，并最终导致造血干细胞凋亡（图1）。于珊珊等的研究结果表明，BCAS2作为剪接因子在造血干细胞发育和分化过程中发挥重要作用。

图1.BCAS2参与造血干细胞中MDM4前体mRNA的剪接反应，影响剪接位点的选择

生命学院博士后于珊珊与副教授蒋涛为该论文并列第一作者，刘木根教授与武汉大学基础医学院罗大极副教授为共同通讯作者。此项研究工作得到国家自然科学基金、华中科技大学自主创新基金，以及华中科技大学生命科学与技术学院研究平台的资助。

论文链接：http://www.bloodjournal.org/content/133/8/805