FBXO11通过靶向转录抑制因子BAHD1开放红系基因表达

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泛素化蛋白酶体系统是哺乳动物细胞中最主要的蛋白降解机器。泛素连接酶E3决定了识别底物的特异性。底物泛素化修饰引起其或被经典的蛋白酶体系统降解或影响其生物学功能。造血干祖细胞分化成熟至高度特化的红细胞经历了多个层面的分子调节，其中包括基因转录和蛋白质重塑。红细胞作为人体血液最为丰富的细胞，每秒钟需要生成200万个新生红细胞，成熟的红细胞中98%的蛋白为血红蛋白，因此绝大多数的蛋白质在造血干祖细胞向红细胞成熟过程中需要被清除。过去报道发现若干E3泛素连接酶可以靶向不同蛋白从而促进红细胞生成【1-3】。但是，早期红系祖细胞表达700种以上不同E3泛素连接酶，它们如何精密参与细胞分化及其可能的靶向底物均未知。因此，通过靶向特定泛素化酶调控其底物表达水平从而达到体外促进红细胞生成具有重要的临床转化前景。

近日，美国圣裘德儿童研究医院Mitchell J. Weiss 团队和德国马普生物化学研究所Brenda A. Schulman团队在Blood 杂志上在线发表题为FBXO11-Mediated Proteolysis of BAHD1 Relieves PRC2-dependent Transcriptional Repression in Erythropoiesis（FBXO11通过降解BAHD1解除PRC2复合物依赖的转录抑制从而促进红细胞生成）的研究论文，揭示了造血发育中一个全新泛素化酶FBXO11——调节红细胞基因转录的全新功能。

研究人员通过CRISPR文库筛选靶向784个泛素化连接酶基因，系统解析泛素化酶所有成员对红系祖细胞增殖和分化的作用。其中，正向调节红细胞分化最为显著的基因为泛素化连接酶FBXO11。FBXO11属于SCF（SKP1-CULLIN1-FBOX）复合物69个FBOX家族成员之一，决定了识别底物的特异性。那么FBXO11在红细胞生成中靶向哪些特定底物蛋白呢？寻找泛素化酶的特定功能底物一直以来是该领域的技术难题。研究人员通过建立转录组和定量蛋白质组整合分析在FBXO11缺失的红细胞系中鉴定出重要转录抑制蛋白BAHD1。后续的功能实验发现BAHD1的功能丧失可部分回复FBXO11缺失引起的分化缺陷，这表明BAHD1是FBXO11的核心功能底物。

BAHD1是一个包含BAH结构域的H3K27me3的“阅读器”，可通过招募多种转录抑制辅助因子发挥抑制基因转录的功能【4,5】。研究人员通过ChIP-seq和RNA-seq发现在红细胞生成早期祖细胞中BAHD1结合并且抑制FBXO11激活的红系特异基因，并且发现这类基因可以被红系特异转录因子GATA1正向激活。BAHD1和GATA1在多个红系基因的共同结合揭示出一个全新的由FBXO11降解BAHD1进而启动激活GATA1靶基因的调控模式。

BAH家族成员通过识别H3K27me3而发挥调节特定基因的功能，这一重要的表观沉默信号由PRC2复合物介导调控。为进一步解析FBXO11-BAHD1和表观遗传修饰的相互关系，研究人员在FBXO11缺失的遗传背景下建立了靶向所有表观遗传修饰酶的CRISPR文库回复突变筛选，发现PRC2复合物的核心成员EZH2，EED，SUZ12的功能丧失发挥类似BAHD1回复红细胞分化缺陷的作用。并且研究人员首次证明PRC2复合物和BAHD1具有物理相互作用，这进一步提示BAHD1的作用依赖于PRC2复合物。

近年来，有其他课题组报道了非经典PRC2复合物对于红细胞特异基因的激活作用【6】。本项研究提出了一种新的与PRC2复合物相互作用的泛素化酶FBXO11介导的基因激活作用模式。泛素化酶FBXO11最初发现为弥漫性大B淋巴瘤的抑癌基因【7】。同时，BAH结构域蛋白在进化上保守，其可能参与肿瘤发生和多种发育途径【8-11】。预期红细胞中发现的全新调控模式FBXO11-BAHD1将引起造血发育，表观遗传学以及肿瘤生物学领域的极大兴趣。

总之，该研究发现了红细胞生成中的一个全新调控模式泛素化酶FBXO11通过降解核心底物BAHD1从而激活红细胞特定基因的表达，该研究揭示了泛素化酶调控真核生物基因表达的全新模式。

美国圣裘德儿童研究医院Mitchell J. Weiss 为本文的通讯作者。圣裘德儿童研究医院徐鹏博士为本文的第一作者，目前徐鹏博士回国在苏州大学血液学研究中心组建“红细胞生成与血液疾病”实验室。合作实验室包括德国马普生物化学研究所Brenda A. Schulman课题组；美国圣裘德儿童研究医院蛋白质质谱分析平台Junmin Peng团队，计算生物学系Beisi Xu团队，血液学系Yong Cheng课题组，肿瘤生物学系Chunliang Li课题组。

参考文献

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