Cell：通过数学生物学控制基因表达，靶向攻击耐药性癌症

来源：生物谷

美国特拉华大学电气与计算机工程系副教授、数学生物学家Abhyudai Singh主要研究生化过程如何在活细胞内运行。具体来说，他开发的数学模型可以让我们深入了解细胞网络中复杂的、有时是隐藏的过程，以及当它们出错时会发生什么情况。
他的计算工作是与美国宾夕法尼亚大学生物工程系Arjun Raj教授领导的一个研究团队合作的重要组成部分。他们最新的研究成果发表在Cell期刊上，论文标题为“Memory Sequencing Reveals Heritable Single-Cell Gene Expression Programs Associated with Distinct Cellular Behaviors”。他们的发现展示了一种潜在的针对耐药性黑色素瘤细胞的新策略，这种策略可能对所有类型的耐药性癌症都有用。

Singh说，“癌细胞是异质的，即使在同一个肿瘤中也是如此。有些癌细胞具有药物耐受性（drug tolerance），并能在治疗中存活下来。然后它们会复发...如今，我们发现这些药物耐受性癌细胞所涉及的分子机制，这些机制对治疗有影响，并可应用于不同类型的癌症。”
他们的目标是确定在癌细胞中产生药物耐受性的所有基因，以便希望随后找出一种方法来破坏它们在这些疗法中生存下来的能力。
这些研究人员研究了细胞表达它们的遗传性状的方式的波动，并对相关的基因进行“开启”和“关闭”。这个过程依赖于信使RNA（mRNA）分子，mRNA可将遗传密码转化为特定的蛋白。他们发现一个稀有细胞亚群携带了一种可以在多代细胞分裂中存活下来的生物“记忆”。Singh的模型显示了细胞的基因波动速度如何与细胞中的mRNA水平有关。了解这些水平，就可以允许他的模型计算出这些基因“开启”和“关闭”的速度。
一旦你知道这些基因何时关闭---本质上是“忘记”它们对药物治疗产生的耐药性---你就可以针对性设计新的治疗方法和新的治疗计划，使得在癌细胞仍然对药物敏感的时刻进行治疗。
Singh说，不同的基因有不同的记忆。有的基因在“开启”了五六代（指的是细胞发生五六代分裂）之后才关闭，有的基因开启了八代。这反映了一种最终会消失的“短暂遗传能力”。
Singh和他的同事们在这项研究中使用了经典的Luria-Delbrück波动分析，并使用MemorySeq方法来寻找这些黑色素瘤细胞中的开启/关闭基因波动水平。
Singh说，“你可以得到波动水平，但是它是波动一代、两代还是三代？这来自于很优雅的建模。”
这种建模方法增加了一个强大的时间元素，这就使得当药物被添加到样品中或基因测序已完成时，通过破坏细胞系来清除这个时间元素是不可能做到的。
Singh说，“如今你可以设计新的药物靶点，然后设计新的候选药物。这是相当有前途的。这是基础研究如何产生长期影响的一个很好的例子。”
参考资料：
1.Sydney M. Shaffer et al. Memory Sequencing Reveals Heritable Single-Cell Gene Expression Programs Associated with Distinct Cellular Behaviors. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.003.
2.Targeting drug-resistant cancers through mathematical biology to control gene expression
https://medicalxpress.com/news/2020-11-drug-resistant-cancers-mathematical-biology-gene.html