Nat Metab：发现新冠病毒“劫持”HDL并通过SR-B1受体促进其感染

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新型冠状病毒因其高感染力和高传播性，在全球范围内广泛流行，对人类的生产和生活造成了持续影响，行之有效的治疗干预措施对疫情的控制至关重要。血管紧张素转化酶2（ACE2）是目前已知最重要的新冠病毒受体，研究人员基于ACE2受体为靶点开发了许多治疗药物和疫苗，并且已经取得积极的成果。然而，ACE2在许多组织中的表达水平较低，这提示新冠病毒的入侵还依赖未知的辅助受体。近期多篇顶级期刊报道了新冠病毒入侵的新型辅助受体：2020年10月20日，同日两篇Science期刊发表的研究表明NRP1能够增强新冠病毒的感染能力【1,2】；2020年11月12日，Cell期刊发表的研究表明硫酸乙酰肝素同样为新冠病毒的辅助受体【3】。

2020年11月26日，军事医学研究院钟辉研究员、陈薇院士和秦成峰研究员，与中国人民解放军第九六〇医院曹源教授等合作在Nature Metabolism杂志上发表文章HDL-scavenger receptor B type 1 facilitates SARS-CoV-2 entry，发现B族Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)是新冠病毒的辅助受体。新冠病毒的S蛋白能够与人体内重要代谢物—高密度脂蛋白（HDL）结合，HDL随后成为S蛋白和细胞表面SR-B1的“桥梁”，促进病毒对细胞的黏附和入侵。

图1. 新冠病毒通过HDL-SR-B1入侵细胞的机制

高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）是脂蛋白的一种，是由蛋白质和脂质组成的大分子复合物。借由SR-B1受体，HDL能够参与胆固醇的逆向转运，将胆固醇从细胞外组织转运到细胞内研究者首先对新冠病毒S蛋白的一级序列进行了分析，发现了六个可能的胆固醇结合基序。进一步借助微量热泳动（MST）、表面等离子共振（SPR）等技术研究发现，S蛋白能够与胆固醇以及与HDL结合。 

图2. 新冠病毒S蛋白能够与胆固醇以及HDL结合

通过流式细胞术等技术研究发现HDL能够显著增强新冠病毒的S蛋白与细胞表面的结合。进一步研究发现，当新冠病毒感染体系中加入HDL之后，能够显著促进新冠病毒与细胞的结合和进入侵袭。

图3. HDL能够促进新冠病毒对细胞的黏附与侵袭

最后，研究人员发现在HDL存在的条件下，新冠病毒能够与SR-B1结合。此外，敲低SR-B1能够抑制新冠病毒对细胞的感染；而将SR-B1过表达之后，新冠病毒对细胞的感染则显著增强。SR-B1的抑制剂能够有效抑制新冠病毒对细胞的感染。

图4. SR-B1是新冠病毒感染的辅助受体

该研究揭示了SR-B1是新冠病毒的辅助受体，明确了新冠病毒与脂代谢之间的联系，扩展了对新冠病毒感染细胞机制的认识，也为筛选和开发抗新冠病毒感染药物提供了理论基础。

本次研究得到清华大学常卿老师的大力支持。军事医学研究院钟辉研究员、陈薇院士、秦成峰研究员，中国人民解放军第九六〇医院曹源教授，中国医科大学张睿教授，北京热景生物技术有限公司高琪为本文的共同通讯作者；军事医学研究院魏从文副研究员、万禄明助理研究员、博士后杨小盼、张军研究员、硕士研究生焉秋林、王晓林为本文的共同一作。

参考文献

1. Cantuti-Castelvetri et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science, 13, 370(6518) : 856-860 (2020).

2. Daly et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science, 13, 370(6518) : 861-865 (2020).

3. Clausen et al. SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. Cell, 183, 1043–1057 (2020).