红色可见光诱导脱笼的一氧化氮“活体释放”

ACS美国化学会  |   2020-11-18 09:00

来源:ACS美国化学会

在这篇文章中,作者设计了一种红色可见光介导的一氧化氮(NO)的释放剂,可以在650 nm左右的光照射下发生脱笼反应,释放NO,诱导血管的舒张。 NO是一种非常重要的小分子,与血管舒张、神经元信号传导以及免疫反应等生理过程均有不浅的关系。目前,NO已经在临床上作为治疗心肌梗死的药物,同时它也是肺动脉高血压以及勃起功能障碍的候选药物。先前有一些NO释放剂被开发出来,但是释放过程往往需要借助紫外光的照射。其他一些无需紫外光照射的释放剂往往是亚硝基硫醇衍生物,在生物体内会不可避免地产生亚硝酰基修饰的转移。因此,开发出生物相容性与生物正交性更好的NO释放剂显得至关重要。 为了解决这个问题,作者想到了将光诱导电子转移(PeT)应用于低能量的光控NO释放,设计出了红色可见光激活的NO释放剂。释放剂包括一个光吸收基团与一个NO释放基团,在分析比较了各个基团的电极电势之后,作者选择了硅基罗丹明SiR650作为光吸收基团,N-甲基-N-亚硝基-4-氨基苯酚作为NO释放基团,并将此释放剂分子命名为NORD-1。光照后,SiR650会被快速激发,之后利用Pet的机理,N-甲基N-亚硝基-4-氨基苯酚会将电子传给罗丹明基团,此状态下N-甲基N-亚硝基-4-氨基苯酚自由基的氮氮键非常容易均裂,产生相对稳定的亚胺醌分子与NO分子,实现NO的脱笼与释放(图1)。 图1. 红色可见光脱笼反应释放NO的机理(a)以及NO释放剂的设计(b)。 作者利用了许多方法表征NORD-1在光照下产生的NO。在电子自旋共振波谱(ESR)中,作者用铁离子和N-甲基葡糖胺二硫代氨基甲酸酯配合物(Fe-MGD)捕获了光照释放的NO,形成了NO-Fe-MGD配合物,在ESR显出明显信号。在溶液中使用NO选择电极,作者观察到稳定的且具有重复性的光响应的NO的释放,并进行了量子产率的计算。借助Griess 试剂盒,NO的释放总量被很好地测定出来。反应中的其他产物也使用了LC-ESI-MS进行了表征。 随后,作者进行了细胞与活体层面的实验。首先,以HEK293T细胞为模型,作者进行了NO的成像。利用NO的荧光探针DAR-4M AM,作者清楚地观测到,只有加入了NORD-1且接受光照的细胞中才能明显观察到荧光的增加。NO可以激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),带来血管舒张的生理反应,基于此作者设计了后续的动物实验。作者利用去甲肾上腺素预处理使大鼠的主动脉紧张,而加入NORD-1并进行光照则可以使得主动脉变松弛,松弛程度取决于光照时长(图2)。使用sGC的抑制剂ODQ进行处理,NO与sGC的结合被抑制,主动脉的松弛也会被抑制。最后,作者证明了NORD-1释放NO在体内是空间可控的。利用电刺激大鼠阴茎的海绵体,可以升高海绵体的压力(ICP)。而作者将NORD-1注射到海绵体中,光照后可以进一步增加电刺激带来的ICP的升高,说明NORD-1释放出了NO带来海绵体内血管的舒张(图3)。光照释放的NO并没有造成全身血压的明显变化,说明使用NORD-1释放NO带来的影响并不是全身性的,避免了NO的全身释放带来的低血压、心律不齐等副作用。值得一提的是,这是光控的小分子NO释放剂首次被应用于活体动物的实验,暗示了此类NO释放剂在生物与医疗方面可能具有很好的应用前景。图2. NORD-1在光照下带来的血管舒张。图3. NORD-1注射与光照带来的大鼠海绵体压力的升高。 总而言之,作者设计了红色可见光激活的NO释放剂NORD-1。无论是分子层面、细胞层面还是活体层面,此分子均能够很好地释放NO,发挥NO舒张血管的生理功能。相比于其他策略,650 nm的红色可见光激活的小分子NO释放剂NORD-1 释放NO的过程简单快速高效,避免了NO全身释放的副作用,避免了使用有毒的紫外或蓝光,避免了在非激发下亚硝酰修饰的转移,也避免了对于NO受体的基因改造。目前的结果表明,NORD-1分子即可以作为研究NO的重要工具,也可以作为光激活的调控血液循环系统的候选分子,在实验和临床上均具有潜在的应用价值。 
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来源:gh_0320d0d498b4 ACS美国化学会

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  • 尹亚军
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    目前的结果表明,NORD-1分子即可以作为研究NO的重要工具,也可以作为光激活的调控血液循环系统的候选分子,在实验和临床上均具有潜在的应用价值。
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