浙江大学靳津课题组联合东南大学柴人杰课题组揭示T细胞调控焦虑症状的分子机制

来源：药学进展

　　在国家自然科学基金项目（批准号：31822017，81572651，81771675）等资助下，浙江大学生命科学研究院靳津课题组联合东南大学柴人杰课题组在免疫生理领域取得重要进展，揭示了免疫细胞代谢功能紊乱与心理疾病之间的联系。相关研究成果以“Stress-induced Metabolic Disorder in Peripheral CD4+ T Cells Leads to Anxiety-like Behavior”（慢性应激状态下CD4+ T细胞嘌呤代谢紊乱导致焦虑症状）为题，于2019年10月31日在国际学术期刊Cell(《细胞》)上在线发表。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419311171。该研究成果将为临床上免疫系统疾病和精神疾病的诊治提供理论指导。

　　频繁的急性情绪反应被称为慢性应激，长期的慢性应激压力会导致大脑中各种神经变化，增加抑郁和焦虑的风险。精神疾病与免疫功能障碍密切相关，除了行为改变，慢性应激还会导致免疫代谢和心血管系统的紊乱。目前研究已经发现了多种免疫分子在心理疾病中的生理功能。但是，外周T细胞在慢性应激诱导产生焦虑行为中的作用机制尚不明确。

　　研究人员利用多组学分析和动物行为学等研究手段，发现体内缺少CD4+ T细胞的小鼠可以避免因外界压力下的慢性应激诱导产生心理疾病。线粒体为细胞的生命活动提供能量，线粒体形态的变化参与了细胞代谢调控，对于细胞的正常发育至关重要。实验数据显示，在慢性应激状态下，小鼠体内白三烯B4含量上升，使包括Naive T细胞在内的非炎性CD4+ T细胞线粒体分裂。代谢组和转录组分析表明，CD4+ T细胞中线粒体持续分裂可导致转录因子IRF1累积，IRF1与Ada、Xdh和Pnp2启动子区结合使葡萄糖更多的通过戊糖磷酸途径代谢，促进嘌呤从头合成。慢性应激焦虑模型中，小鼠血清黄嘌呤含量有显著的上升。大脑杏仁核在恐惧与焦虑的产生中起着关键作用，T细胞产生的过量嘌呤（包括次黄嘌呤和黄嘌呤）通过血液循环进入脑部，与脑左侧杏仁核中少突胶质细胞上的腺苷受体A1结合，引起少突胶质细胞活化并增殖，继而过度活化左侧杏仁核区域神经元导致焦虑症状。研究人员进一步分析了焦虑症患者与健康对照组血清中的代谢物，发现患者血清黄嘌呤水平升高，证明人体内存在类似的生理过程。

　　该项研究工作确定了慢性应激如何影响CD4+ T细胞的线粒体形态，阐明了一种外周T细胞在慢性应激诱导产生焦虑行为中的作用机制。随着现代生活节奏的加快，多压力状态下诱发的精神类疾病呈现爆发式增长。临床治疗精神疾病的大多数药物直接针对中枢神经系统，常伴随着许多副作用。加深对神经发育、精神疾病与免疫生理功能之间联系的理解，对了解抑郁症和焦虑症的发病机制并开发新型治疗药物具有重要意义。

图. 免疫细胞通过糖代谢产物黄嘌呤造成激活杏仁核区域和焦虑情绪示意图