单一蛋白可以减缓癌细胞的传播？Nature子刊发现新的癌症机制

来源：生物通

斯坦福大学和加州大学旧金山分校的一项研究发现，一种蛋白质诱饵阻碍了小鼠肺癌的生长

斯坦福大学和加州大学旧金山分校的科学家开发了一种实验新药物，可以针对目前无法治疗的肺癌，减缓这种癌症在小鼠中的传播。目前每年在全球范围内产生约500,000例新诊断这种病例。

这一研究发现公布在11月7日的Nature Medicine杂志上，由斯坦福大学生物工程师Jennifer Cochran博士与UCSF癌症研究员Alejandro Sweet-Cordero博士合作完成。

在这篇文章中，研究人员发现了一种特殊蛋白配体如何与三种受体蛋白质结合在一起，创造有利于这种癌症扩散的条件。之后，研究人员设计了这些受体的诱饵形式，并将其递送至肿瘤部位，在该部位干扰了癌症背后的生长机制。

之前Cochran博士研究组曾设计了有效的诱饵蛋白，将其用于抑制动物的肿瘤生长。2012年，他发表了一篇论文，展示了一种名为CLCF1的蛋白质如何引发一系列事件，加速了非小细胞肺癌三种主要变体之一的生长。

Sweet-Cordero说：“CLCF1结合并激活肿瘤细胞表面上发现的三种蛋白质，它们共同促进肺癌的生长。” Sweet-Cordero于2013年寻找Cochran，提出要共同努力阻止这一过程。

在Sweet-Cordero2016年底加入UCSF之后，他们建立了跨学科的合作。研究团队完成了多项试验，有助于详细了解CLCF1对肿瘤生长的影响机制。此外，有关癌症模型的大量研究表明，阻断CLCF1配体可能是治疗肺癌的有效策略。

Cochran和她的生物工程师团队也发现，设计肺癌的受体诱饵比其早期研究卵巢癌和乳腺癌的工作要复杂得多。在那些情况下，只有两种蛋白质（配体和受体）相互作用才能扩散癌症，因此生物工程师试图通过设计受体的突变形式来关闭这一过程。

火上浇油

但是，正如Sweet-Cordero的研究表明，CLCF1配体与三种受体蛋白的相互作用促进了肿瘤的生长。癌症始于肺上皮细胞（上皮细胞排列在肺表面），这些细胞嵌套在称为成纤维细胞的支持细胞内。癌细胞上皮细胞诱导成纤维细胞释放CLCF1，CLCF1以特定顺序募集三个受体：首先，CLCF1与CNTFR结合，然后这个二聚体吸引了另外两个受体蛋白gp130和LIFR。这四种蛋白质一起为肿瘤提供了额外的能量。 Sweet-Cordero说：“就像是火上浇油。”

Cochran等生物工程师试图通过制造基于链中第二种蛋白质CNTFR的受体诱饵来减轻“火焰”，但他们必须谨慎行事。如果诱饵CNTFR与CLCF1配对，然后这两个蛋白又募集了另外两个受体，则补救措施可能会无意中助长了癌症的生长。

Cochran说：“我们必须设计一个可以同时做两件事的诱饵：它必须优先与CLCF1紧密结合，从而消除任何天然存在的CNTFR，一旦锁定就位，就必须排斥gp130和LIFR。”

Cochran实验室的博士生Jun Kim领导了设计这种双重用途诱饵的艰苦工作。他们将蛋白质视为可移动的拼图块，这些拼图块可以组合在一起形成人体的分子机械。Kim运用多种生物工程技术，对CNTFR的形状进行了八次细微的调整，增加诱饵结合CLCF1的倾向，同时阻止gp130和LIFR。

减缓肿瘤生长

Sweet-Cordero实验室进行了一系列实验来测试这种工程改造的受体诱饵对肺癌小鼠的作用。实验证明，诱饵可显著中和CLCF1诱导的生长，并减缓了癌症的扩散。

在研究人员开始在人体中测试这种治疗方法之前，可能需要进行长期的药物开发和动物研究。Cochran说，她与Sweet-Cordero的合作是增加抗癌工具数量的长期努力的一部分。判断诱饵治疗对患者是否有效还为时过早。但是Cochran乐观地认为，由于没有证据表明小鼠会产生毒副作用，这种药物可以安全地用于人类。在这方面，她颇有信心，因为她在卵巢癌早期工作的诱饵药物已在早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。

她说：“正如这些研究表明的那样，当我们将特定疾病机理的详细知识与生物工程技术相结合时，我们可以取得一些相当有力的结果。”