图片来源：盖伦·达拉（Galen Dara）60多年前的一次发现，掀开了一种致命蛋白的面纱，也给阿尔茨海默病研究带来了鲜见的启发。
撰文 | 罗丁豪
1956年，美国马萨诸塞州。莫里斯·拉本（Maurice Raben）给天生身材矮小的孩子们送来了福音。这位生理学家终于从脑垂体（pituitary gland）中，分离出了人类生长激素。正是这种激素，在将来的30年间，为全世界30万深受生长激素缺乏症的人排忧解难，让本来只能长到1.3米高的患者们，获得了正常的身高。
然而，对于其中一部分患者来说，生长激素疗法带来的却是死亡。在接受过生长激素注射的患者中，至少有200人死于一种叫“克雅氏病”（Creutzfeldt-Jakob disease）的疾病。科学家在这些死者的脑内发现了朊病毒（prion），这正是牛群中“疯牛病”、羊群中瘙痒症的致病因子。已有的证据都表明，这些朊病毒掺杂在注射液里，在患者接受生长激素疗法时进入他们的血液，随后入侵大脑。朊病毒是朊蛋白（prion protein，自然存在于大脑内）错误折叠的产物。然而，少量的朊病毒就能引起正常折叠的朊蛋白转为错误结构，并产生聚集。这样的“自我复制”持续进行，如同病毒一般，在大脑内生根发芽，繁衍生息，最后扩散至整个脑部，导致死亡。
图1：克雅氏病死者的大脑（左）与正常逝世死者的大脑（右）对比
1985年开始，多国政府禁止生长激素疗法。然而，故事到这里并未结束。2015年，一项发表于《自然》的研究在8位死于克雅氏病的死者脑中发现了β淀粉样蛋白[1]。这种阿尔茨海默病中的标志性蛋白，拥有类似于朊病毒的传播机制：少数淀粉样蛋白“种子”（即错误折叠的β淀粉样蛋白低聚物）能诱导其他β淀粉样蛋白以错误结构聚集，持续“自我复制”。这些错误折叠的低聚物能在大脑中沉降，形成具有神经毒性的斑块，从大脑深处的海马体开始，逐渐向外腐蚀整个大脑。记忆、身份认知、意识，乃至生命，渐渐随着神经元的死亡而消逝。
图2：伦敦大学学院（UCL）的约翰·科林奇（John Collinge）等人在克雅氏病死者脑内发现了β淀粉样蛋白斑块（红色箭头）；朊病毒斑块则以蓝色箭头标出。
重要的是，这8名死者都在上世纪中旬接受了生长激素疗法：β淀粉样蛋白的出现，是否是因为生长激素注射液中，本身就混杂了β淀粉样蛋白呢？保险起见，研究团队又在同年龄段的116名朊病毒感染患者脑内寻找β淀粉样蛋白的踪迹。结果显示，这一百多人的脑内，几乎没有β淀粉样蛋白聚集。论文作者团队在阿尔茨海默病领域种下了疑问：他们的研究结果，是否意味着这些毒性蛋白可以通过注射的方式，进入人体，入侵大脑呢？
这篇轰动一时的《自然》论文，其实并非探究这个话题的先驱。早在2006年，德国图宾根大学（University of Tübingen）的研究团队就在《科学》上发文，表示如果将阿尔茨海默病患者的大脑提取物稀释，并注射到小鼠的脑内，能直接引起β淀粉样蛋白的聚集[2]。2010年，这支研究团队又发现，即使在小鼠的腹膜内（intraperitoneal）注射β淀粉样蛋白溶液，也能诱发大脑产生β淀粉样蛋白聚集，只不过发病速度相比于直接在脑内注射更慢[3]。在2015年的《自然》论文发表之后，陆续有研究进一步验证，克雅氏病死者的大脑中有异常高的β淀粉样蛋白聚集水平。这段时期，“阿尔茨海默病能人传人”的报道屡见不鲜。
不过近日，《柳叶刀·神经学》发表的一篇论文结合此前数年的发现，重新探讨了阿尔茨海默病能否传染，并且给出了与此前相反的答案[4]。在这篇论文里，伦敦大学学院（UCL）英国痴呆症研究所（UKDRI）巴尔特·德斯特鲁帕（Bart De Strooper）教授的团队总结了过去十多年来，关于阿尔茨海默病“人际间传染”的证据。
作者写道，并没有证据表明阿尔茨海默病本身可以人传人，而上述“感染”案例出现的真正原因，很可能是被污染的手术工具传播了β淀粉样蛋白，并在患者的神经系统内种下异常蛋白的种子。
在过去几年中，有多项报告称病人因在手术中接触了被污染的工具，而受到感染。在这之中，有10名病人在手术施行时还未满5岁。他们在30~57岁间，陆续因大脑皮质内淀粉样蛋白堆积导致的颅内大出血逝世——这类淀粉样蛋白造成的颅内大出血，通常不会在如此年轻的病人身上出现；因此，这些死者脑内的淀粉样蛋白沉淀，极有可能是在当年的神经内科手术中，由医疗器械传入神经系统的。研究者表示，2015年至今报告的74例病例中，有57例都在50岁以下，而阿尔茨海默病发病的年龄，大多数情况下都高于50岁。因此，这些报告敦促我们尽快进行更多相关研究，同时避免医疗器械污染造成的β淀粉样蛋白传播。
但是，除了可能的手术器械传播，这篇论文也没有发现任何其他可能的β淀粉样蛋白传播途径。与小鼠不同，外周（例如除大脑以外的血液和淋巴液循环）进入的β淀粉样蛋白，在人体中或许并不会致病。通过分析在1968年到2012年接受输血的1465845名病人数据，他们发现，至少有42254（2.9%）名病人接受的血液中，含有之后20年内确诊神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病）的捐献者的血液。然而，这些病人的数据表明，输血很可能不会传播β淀粉样蛋白，也更不会传播阿尔茨海默病。
从目前的信息来看，“阿尔茨海默病是传染病”的说法，自然是无稽之谈。作者团队在论文结论中表示，如今，我们没有任何神经退行性疾病（克雅氏病除外）能通过人-人途径传播的确凿证据。尽管如此，我们仍需注意到，大部分相关的研究都出现在近五年，也就是那篇《自然》研究发表之后。而阿尔茨海默病的病程是十分长久的，在一些病例中，从β淀粉样蛋白开始堆积，到患者发病，可能需要数十年。因此，我们应意识到阿尔茨海默病潜在的传播风险，并建立长期追踪研究——生长激素疗法的弥天大错，我们可不能再犯了。
参考文献：
[1] Jaunmuktane, Z., Mead, S., Ellis, M. et al. (2015). Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature 525, 247-250. https://www.nature.com/articles/nature15369.
[2] Meyer-Luehmann, M., Coomaraswamy, J., Bolmont, T. et al. (2006). Exogenous Induction of Cerebral ß-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host. Science 313, 1781-1784. https://science.sciencemag.org/content/313/5794/1781.abstract.
[3] Eisele, Y. S., Obermüller, U., Heilbronner, G. et al. (2010). Peripherally applied Abeta-containing inoculates induce cerebral beta-amyloidosis. Science 330, 980-982. https://science.sciencemag.org/content/330/6006/980.
[4] Lauwers, E., Lalli, G., Brandner, S. et al. (2020). Potential human transmission of amyloid β pathology: surveillance and risks. The Lancet Neurology 19: 872-78. https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30238-6/fulltext.
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