顾臻团队发明血糖响应智能胰岛素/胰高血糖素复合贴片

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糖尿病是一种由于人体胰腺的胰岛器官产生不了足够的胰岛素或者无法有效地利用所产生的胰岛素而导致的慢性病。目前中国糖尿病患病人数位居世界第一且呈年轻化趋势。胰岛器官中分泌胰岛素的β细胞功能下降和体内胰岛素缺乏是糖尿病的主要诱因，并常伴随着具有胰高血糖素分泌功能的α细胞的失调。与胰岛素降糖的作用相反，胰高血糖素能促进糖原分解进而升高血糖。目前糖尿病治疗旨在通过体外补给胰岛素和实时监测血糖变化来辅助患者控制血糖水平。然而在治疗过程中往往因为胰岛素使用过量会诱发急性低血糖的症状，并伴随致命风险，需要及时供给胰高血糖素来缓解，这就对基于胰岛素的糖尿病治疗的安全性带来了极大挑战。近日，浙江大学药学院顾臻教授团队在美国科学院院刊PNAS上发表了题为Dual self-regulated delivery of insulin and glucagon by a hybrid patch的研究论文（第一作者加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系博士后研究员王则君博士），利用透皮微针贴片同时负载具有反调节作用的两种血糖调节激素——胰岛素和胰高血糖素，在小鼠模型上验证了其能随血糖响应进而可控释放的功效。这一突破性研究模拟胰岛中的α细胞和β细胞的功能，可根据血糖变化动态调控两种激素的释放（高糖时促进胰岛素释放；低糖时促进胰高血糖素释放），实现血糖水平的有效调节。该智能贴片有望改善患者在糖尿病治疗过程中低血糖频发的现状。该复合微针贴片由葡萄糖正响应的胰岛素微针和葡萄糖逆响应的胰高血糖素微针的双模块集成构建，两种模块由相同的聚合物单体以不同的比例通过掩模介导的贯序式光聚合方法共聚于一张贴片。使用过程中，利用两种蛋白质激素等电点的差异，通过在不同血糖浓度下模块电荷及体积的协同变化实现两种激素的反向释放调节。葡萄糖双响应复合贴片示意图（insulin：胰岛素；glucagon：胰高血糖素；红色微针阵列模块装载胰岛素；蓝色微针阵列模块装载胰高血糖素）研究团队首次将两种药物的反向响应释放模块集成在一张微针贴片上，并在I型糖尿病小鼠动物模型中验证了该复合贴片的有效性。其中胰岛素“治疗”模块负责控制高血糖，胰高血糖素“保护”模块则在延迟进食或胰岛素过量等极端情境中最大限度减少低血糖的发生。这一血糖响应释放与反向调控相结合的递送策略避免了频繁的血糖检测和胰岛素剂量调控的不便，也为糖尿病患者因个体差异和生活方式改变所带来的低血糖隐患提供了双重安全保障。该体系有望应用于其他药物的协同递送，促进便携式药物输送体系的精准调控。专家点评樊春海 院士（上海交通大学）目前通过注射器皮下注射胰岛素仍是胰岛素最普遍的用药方式。该方式需要根据患者的即时需求来调整注射剂量，其间很难做到剂量精准，进而常伴随低血糖的发生；并且频繁的注射会给病患带来疼痛和负担，影响生存质量。顾臻团队一直致力于胰岛素新型给药方式的研发与转化。2015年，该团队研发了首款“智能胰岛素贴片”，将血糖响应性胰岛素释放的制剂和微痛的透皮微针贴片巧妙结合，对血糖精准管理具有重要意义。此次发表在PNAS上的工作中，顾臻团队为了更全面地模拟胰腺的血糖调控机制，引入了能随低糖响应的胰高血糖素释放模块。双闭路模块以微针的形式通过掩模法创新性地集成于一个贴片上。在根据血糖变化实时调控胰岛素释放的基础上，这一发明可以更加有效地保障胰岛素治疗过程中的安全性，降低急性低血糖带来的危害。作为文章的亮点，两个逆向释放响应性模块仅需通过聚合物单体比例的调控即可实现，简化了制备复合微针贴片的难度和成本。与此同时，两个双响应模块的组成配比可以调节，潜在实现更为精准的个体化治疗。