《自然》：把小胶质细胞和中间神经元放在一起养，探秘精神分裂症

来源：神经现实

精神疾病或许在母胎中就开始“蛰伏”了：母亲怀胎时的炎症反应可以增加精神分裂症（schizophrenia）的风险。被激活的小胶质细胞（microglia）与中枢神经系统中的免疫反应密切相关，而皮层中间神经元（cortical interneuron cIN）活动的改变或可解释部分精神分裂症患者中的异常。那么，小胶质细胞是否能影响发育中的cIN呢？近日，一项研究在得到共同培养（co-culture）的人类细胞中探索了这个问题。研究团队取得了来自健康对照组和精神分裂症患者的人工诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC），并得到了高度富集的cIN。他们将这些细胞与已激活或未激活的小胶质细胞共同培养并进行对比，模拟胎中的炎症反应。转录组的数据显示，cIN中确有炎症基因的上调，例如CTGF和THBS1 这二者。随后，他们按照不同的通路分析转录情况的改变，并发现cIN的主要异常集中在代谢通路上。果然，他们观察到，线粒体的基线以及最大呼吸水平均显著下降，而这种异常在一定程度上可以通过正常cIN中CTGF和THBS1 的过表达而复现。相应地，cIN的树状分支情况（arborization）、突触发生能力乃至GABA释放等功能均有所恶化。随后，研究人员试图用IL-17复制小胶质细胞对cIN的影响，但并没有成功，且IL-17与小胶质细胞所激发的变化并不尽相同，说明了cIN炎症反应的特异性。同时，对比健康对照组和患者组cIN的转录情况，他们则发现二者受小胶质细胞影响的基因只有部分重合（包括CTGF和THBS1 ），指向了二者的差异性。另外，谷氨酸能的神经元（glutamatergic neurones）以及精神分裂症患者的iPSC并不会在与小胶质细胞共同培养后产生类似的代谢问题。急性的炎症过后，神经元是否可以“复原”呢？这一问题对于探究精神疾病背后可能的免疫机理至关重要。离开小胶质细胞、在正常的培养基生长七天后，来自精神分裂症患者细胞系的cIN没有恢复原样，而是保留了代谢上的问题。相比之下，健康对照组的cIN中有异常表达的基因只和激素水平以及细胞激活相关。二者中，也只有患者系的cIN持续保有呼吸和ATP生产方面的问题。研究人员表示，由此可见，精神分裂症患者基因组中的特征会影响他们对环境中风险因素的响应情况，先天与后天在此交互。最后，他们还指出，他们的工作构建了一个可以用来探究潜在治疗靶点的新平台。