《科学》子刊：STAT5持续激活可提高CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应

来源：生物谷

使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的过继性细胞疗法显示出强大的抗肿瘤免疫力，但T细胞衰竭可能降低它们的疗效。多功能性CD4+ T细胞的存在通常与良好的抗肿瘤免疫力有关。科学家们之前发现IL-7处理可诱导产生多种细胞因子的多功能性CD4+ T细胞。在一项新的研究中，来自美国奥古斯塔大学等研究机构的研究人员报告，肿瘤特异性CD4 + T细胞中的转录因子STAT5持续激活驱动了多功能性T细胞的产生。相关研究结果发表在近期的Science Immunology期刊上，论文标题为“Persistent STAT5 activation reprograms the epigenetic landscape in CD4+ T cells to drive polyfunctionality and antitumor immunity”。研究者发现，小鼠STAT5A的组成型活性形式（constitutively active form of murine STAT5A, CASTAT5）的异位表达使得肿瘤特异性CD4 + T细胞能够进行稳定扩增，并强效地浸润肿瘤，并在CD4 + T细胞过继转移模型系统中引发抗肿瘤CD8 + T细胞反应。综合表观基因组学和转录组学分析表明，CASTAT5诱导了CD4 + T细胞中全基因组范围内的染色质重塑。单细胞RNA测序分析进一步鉴定了CASTAT5转导的CD4 + T细胞的一个亚群，该亚群具有指示多功能性T细胞祖细胞（progenitor polyfunctional T cell）的分子特征。这些研究人员发现在小鼠B细胞淋巴瘤模型中，经过改造后共同表达CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞的过继转移导致多功能性CD4 + CAR-T细胞产生。这一发现使得CASTAT5具有潜在的治疗意义。当同时用CASTAT5转导CD4+ CAR-T细胞和CD8 + CAR-T细胞时，可获得最佳治疗效果。此外，这些研究人员提供的证据表明CASTAT5在原代人CD4 + T细胞中具有功能，这凸显了它潜在的临床意义。这些研究结果表明对T细胞进行基因改造使之表达STAT5，可能产生多功能性、耐衰竭性且肿瘤靶向性的抗肿瘤CD4 + T细胞，从而增强对癌症的过继性T细胞治疗。参考资料：Zhi-Chun Ding et al. Persistent STAT5 activation reprograms the epigenetic landscape in CD4+ T cells to drive polyfunctionality and antitumor immunity. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aba5962