Cell：β-葡聚糖启动免疫系统攻击癌症

来源：生物通

免疫疗法，如检查点抑制剂药物，已经为癌症的治疗带来了巨大的改变。大多数临床医生和科学家都知道这些药物作用于适应性免疫系统，即对身体特定威胁作出反应的T细胞和B细胞。

由宾夕法尼亚大学牙科医学院的George Hajishengallis联合领导的一个国际研究小组的最新研究表明，先天性免疫系统对人体入侵者有更广泛的反应，它可能是免疫治疗成功的一个重要但被忽视的组成部分。

他们发表在《Cell》杂志上的研究发现，用β-葡聚糖（一种来自真菌的化合物）“训练”先天免疫系统，激发了先天免疫细胞的产生，特别是中性粒细胞，这些细胞在动物模型中被用来预防或攻击肿瘤。

“免疫治疗的重点放在适应性免疫上，就像检查点抑制剂抑制癌细胞和T细胞之间的相互作用一样，”这项工作的合著者Hajishengallis说。“先天免疫细胞，或者说髓细胞，并没有被认为是如此重要。然而，我们的研究表明髓系细胞在调节肿瘤行为方面起着关键作用。”

目前的研究建立在Hajishengallis和一个多机构合作者团队在Cell上发表的早期工作的基础上，该研究表明，通过暴露于真菌源性化合物β-葡聚糖而获得的训练有素的免疫，可以提高小鼠模型化疗后的免疫恢复。

在之前的研究中，研究人员还表明，先天免疫系统的“记忆”存在于骨髓中，即作为髓细胞前体的造血干细胞，如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。

接下来，研究小组希望了解这种内存编码机制的细节。Hajishengallis说：β-葡聚糖帮助你对抗肿瘤，但这并不意味着它是通过训练的免疫系统。

为了证实这一联系，研究人员从通过接触β-葡聚糖接受先天免疫训练的小鼠中分离出中性粒细胞，并将其与生长为黑色素瘤肿瘤的细胞一起转移到未接受β-葡聚糖的小鼠体内。在接受过训练的小鼠细胞的动物中，肿瘤生长明显受到抑制。

为了进一步支持髓样前体细胞与训练免疫的保护性品质之间的这种联系，科学家们进行了骨髓移植，将“训练”小鼠的骨髓细胞转移到受辐射的未经训练的小鼠身上，有效地消灭了它们自己的骨髓。

“当后来受到挑战时，接受训练骨髓的小鼠比接受未训练骨髓的小鼠对抗肿瘤的能力强，”Triantafyllos Chavakis说，他是Hajishengallis的长期合作者，也是这项研究的共同高级作者。

实验依赖于训练后的供体小鼠骨髓中性粒细胞前体的记忆，将其移植到受体小鼠体内，产生具有肿瘤杀伤能力的中性粒细胞。

研究人员发现，抗肿瘤活性很可能是由于经过训练的中性粒细胞比未经训练的中性粒细胞产生更高水平的活性氧（ROS）。ROS在某些情况下会造成伤害，但在癌症中却是有益的，因为它能杀死肿瘤细胞。

研究小组仔细观察了训练过的动物骨髓中的髓系前体，发现基因表达的显著变化使细胞倾向于产生中性粒细胞，特别是一种与抗肿瘤活性相关的类型，这一分类被称为肿瘤相关中性粒细胞I型（TAN1）。

进一步的研究表明，先天性免疫训练引起的这些变化导致骨髓前体细胞的表观遗传重组，这种改变使某些基因更容易被转录，并指出I型干扰素信号通路可能是先天免疫训练的调节器。事实上，缺乏I型干扰素受体的小鼠不能产生训练有素的中性粒细胞。

β-葡聚糖已经在癌症免疫治疗的临床试验中，但研究人员说，这一发现表明了一种新的治疗方法的新作用机制。

“这是一个突破性的概念，可用于人类癌症免疫治疗，”Hajishengallis说，“特别是通过将接受β-葡聚糖训练的捐赠者中的中性粒细胞转移到接受治疗的癌症患者身上。”

参考文献

Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity