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造血干细胞（Hematopoietic stem cells， HSCs）是一群数量稀少的驻留在骨髓中的细胞，具有强大的自我更新能力，能够终生补充血液系统的所有细胞【1】。然而，即使是表型均一的HSCs，在代谢，表观遗传，转录和行为状态上都有很大区别，这被称为HSCs的异质性。在细胞代谢方面，许多研究发现线粒体活性和HSCs状态相关。传统观点认为HSCs的线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）低【2-5】，而近年的研究却得到了相反的结论，认为HSCs相较于其他血细胞拥有更高的MMP。关于MMP在HSCs中的不一致可能是由检测手段的不同造成的。
线粒体膜电位（MMP）受跨过线粒体内膜的电势和质子梯度影响，被认为可反映线粒体活性和ATP的合成速度。有趣的是HSCs驻留在低氧环境中，主要通过无氧糖酵解获得能量【6-7】。因此，HSCs中的高MMP可能具有除了产生ATP外的其他功能。确实，细胞系研究发现线粒体与细胞核内RNA转录的速度相关【8】，但HSCs的转录活性是否与MMP相关还有待进一步的研究。
随着全球人口的老年化加剧，衰老在干细胞中的功能研究受到了越来越多的关注。造血系统的衰老会导致HSCs的增殖能力减弱，克隆性增加，髓系细胞的分化增多，而淋巴系分化减少，并由此引发许多血液系统的疾病，包括贫血，适应性免疫功能受损和恶性肿瘤等。由于将衰老的HSCs移植到年轻的小鼠体内，也无法改变衰老HSCs的命运，目前普遍认为是衰老HSCs本身的变化，而不是微环境，引起了其功能的变化。
近日，来自瑞典隆德大学的Tariq Enver教授在Cell Stem Cell发表研究“Mitochondrial Potentiation Ameliorates Age-Related Heterogeneity in Hematopoietic Stem Cell Function”，该研究发现线粒体活性与年龄相关的HSCs表现紧密关联，使用小分子药物提高线粒体活性可以增强衰老HSCs的转录活性和移植潜力，具有重要意义。
为研究线粒体活性在HSCs衰老中的功能，研究者分离了6-8周龄小鼠（年轻小鼠）和大于18个月小鼠（衰老小鼠）的HSCs，并检测线粒体膜电位（MMP）在两组细胞中是否有差别。研究显示，年轻小鼠HSCs的MMP显著高于衰老小鼠；并且，MMP与转录活跃程度相关。
那么，调节MMP是否可以逆转衰老小鼠HSCs的衰老表型呢？研究者给衰老小鼠注射mitoquinol (Mito-Q)以增强线粒体活性，发现确实可以将它的转录水平提高到与年轻小鼠相似的程度。更重要的是Mito-Q可以使衰老HSCs发分化更平衡，并提高衰老小鼠HSCs的骨髓移植效率。
总的来说，该研究发现MMP是HSCs异质性的重要来源，可以决定HSCs的转录活性；并且MMP可以被调节，针对线粒体的药物Mito-Q可以提高MMP。该研究对改善和预防衰老带来的HSCs表型影响和提高骨髓移植的效率有重要的临床意义。
参考文献
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