药物-聚合物杂化大分子工程：内嵌铂（Ⅳ）的可降解PEG用于肿瘤治疗

来源：X一MOL资讯

大分子工程由于其可调多变的性质，被广泛地运用到药物递送的领域中。然而，随着聚合物载体的发展，其生物安全问题也日益受到研究者们的关注。当用于生物体中时，聚合物材料往往存在着一些严重的问题，例如清除率低，可能引发炎症反应，以及酸性降解产物导致的局部pH值下降等。其中，聚乙二醇（PEG）作为最广泛使用的聚合物载体，高分子量的PEG虽然能提高药物的稳定性和体内的循环时间，但同时由于其不可降解的问题，导致残留物无法有效地从体内清除，会引起严重的副作用。如何构建一种安全、高效的聚合物药物载体是生物医学领域亟待解决的关键科学问题。

近日，上海交通大学的颜德岳院士、朱新远教授团队开发了一种简单、可降解的聚合物纳米药物DPIP，用于肿瘤的治疗（图1）。DPIP由低分子量的PEG和铂（IV）前药组成，并通过pH敏感的酰腙键整合到聚合物的骨架中。通过单体的简单一步缩合反应即可获得目标产物DPIP，且使用不同分子量的PEG可实现对DPIP分子量的调控。由于PEG的亲水性和铂（IV）前药的疏水性，这种两亲性的DPIP在水中自组装形成稳定的纳米颗粒。在降解之前，DPIP保留了高分子量PEG独特的“隐身”特性。在其降解后，所生成的低分子量的PEG会被肾脏清除，从而降低聚合物载体的副作用。

图1. 内嵌铂（IV）的可降解PEG用于肿瘤的治疗。图片来源：Matter

研究发现，该聚合物纳米药物在生理环境下稳定存在，几乎不降解。而在酸性及还原的环境下，DPIP可以成功地降解为低分子量的PEG，且快速释放药物（图2）。研究者们通过循环伏安法测试了顺铂前药的还原电势在-600 mV，和其他的Pt(IV)/Pt(II)还原对具有相类似的还原电势，表明顺铂前药可以在细胞中被还原。体外的细胞实验显示，DPIP可通过内吞作用被细胞有效摄取。对于普通的肿瘤细胞系而言，DPIP具有与顺铂相似的抑制肿瘤细胞增殖的效果。然而，当作用于耐药细胞系时，DPIP表现出优异的逆转多药耐药的能力。

图2. 内嵌铂（IV）的可降解PEG的体外降解和细胞毒性。图片来源：Matter

该聚合物纳米药物在体内可以实现长效循环以及肿瘤富集，保留了纳米药物的特性。同时体内的聚合物降解实验，证明了DPIP可有效地被降解，且提高了肾脏对聚合物载体的清除率。在24小时内，DPIP通过尿液的总清除量达到60%，而相同分子量的PEG仅为28%（图3）。DPIP显著减轻了高分子量的PEG可能带来的副作用。此外，在皮下荷瘤鼠模型中，与对照组相比，DPIP的肿瘤抑制率达到72.7%，实现了优异的抗肿瘤效果。研究者们进一步通过病理切片和血液生化实验对DPIP的体内毒性进行了评估，结果证明，DPIP有效减轻了顺铂引起的肾毒性，且对其他组织无任何损伤。

图3. 内嵌铂（IV）的可降解PEG在体内实验中的肿瘤富集及肾清除效果。图片来源：Matter

综上，内嵌铂（IV）的可降解PEG是一种安全、可调、高效的聚合物药物递送系统。该体系同时具有高分子量PEG长循环的优势，又可以在较短时间内降解成低分子量PEG，从生物体内排泄出来，降低了载体带来的副作用。该工作为药物递送系统的进一步发展提供了更多的思路。

此项研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金等支持，相关成果近期发表在Cell Press旗下材料学旗舰期刊Matter 上，上海交通大学博士研究生钱秋慧为第一作者，上海交通大学博士后孙默、朱新远教授、颜德岳院士为共同通讯作者。