曹雪涛/侯晋揭示非编码RNA调控肝细胞癌的潜在机制

来源：iNature

肝细胞癌（HCC）是一种致命的恶性原发性肝癌，在与癌症相关的死亡中排名第四，在全球突发事件中排名第六，其5年生存率低。持续的肝损伤会引起慢性肝炎和反复代偿性肝细胞增生，最终导致肝癌的发生。肝癌发生的潜在调节机制已引起广泛关注，但仍很大程度上未知，需要进一步研究。调节肝细胞凋亡及其在肝癌发生中的作用的分子机制已引起广泛关注。一组微小RNA（miRNA）已被确定在肝细胞癌（HCC）中失调并参与了癌症进展，但是，这些失调的miRNA在致癌作用中的作用仍然知之甚少。

2020年10月24日，海军军医大学曹雪涛及侯晋共同通讯在Nature 旗下期刊Oncogenesis 在线发表题为“microRNA-199a-3p inhibits hepatic apoptosis and hepatocarcinogenesis by targeting PDCD4”的研究论文，该研究鉴定并验证了miR-199a-3p直接靶向肝程序性细胞死亡4（PDCD4），后者可促进细胞凋亡。此外，该研究证实miR-199a-3p通过靶向和抑制PDCD4抑制肝细胞凋亡和肝损伤。因此，肝miR-199a-3p抑制肝细胞凋亡和肝癌发生，而肝细胞中miR-199a-3p降低则可能加重肝损伤和HCC的发展。

另外，2020年10月21日，南开大学曹雪涛团队在Protein Cell 在线发表题为“The function and regulation of TET2 in innate immunity and inflammation”的综述论文，该综述专注于TET2通过表观遗传调控和信号网络引发和解决炎症中的功能。此外，该综述重点介绍了TET2在各种分子水平上的调控以及相关的炎症性疾病，这将为干预TET2失调引起的病理过程提供见识。

2020年9月9日，医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在PNAS 在线发表题为“LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity”的研究论文，该研究在功能上筛选巨噬细胞中不同表达的lncRNA，并确定富含核的lncRNA Malat1作为抗病毒I型IFN产生的负调节剂。该研究发现为控制病毒感染和IFN-I相关的炎性自身免疫疾病提供了潜在的靶标。

2020年6月20日，曹雪涛团队在Immunological Reviews 在线发表题为“Nuclear innate sensors for nucleic acids in immunity and inflammation”的综述文章，该综述总结了鉴定核酸天然先天性感应蛋白（如hnRNPA2B1，IFI16，SAFA）及其在宿主防御和炎症反应中的作用的最新发现。

2020年4月9日，南开大学/中国医学科学院曹雪涛在Nature Reviews Immunology（IF=44） 在线发表题为“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”的观点文章，该文章系统总结了SARS-CoV-2产生的免疫学反应及潜在的治疗方法，这对于进一步认清SARS-CoV-2的致病机制提供了很好的参考作用，同时对于更好的控制COVID-19指引了方向。

肝细胞癌（HCC）是一种致命的恶性原发性肝癌，在与癌症相关的死亡中排名第四，在全球突发事件中排名第六，其5年生存率低。肝病，例如由乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）引起的慢性肝炎，酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，增加了肝细胞癌发展的风险。通常，HCC癌变是由肝损伤的反复循环，诱导的肝炎症和代偿性肝细胞增殖引起的。

肝损伤在此恶性循环中起关键作用，肝细胞的死亡能够释放损伤相关模式分子（DAMPs），从而激活肝脏中的免疫细胞，募集循环性炎症细胞并引发肝脏炎症。诱导的肝炎刺激代偿性肝细胞增殖，而肝炎反应也使肝损伤恶化并加重肝炎。持续的肝损伤会引起慢性肝炎和反复代偿性肝细胞增生，最终导致肝癌的发生。肝癌发生的潜在调节机制已引起广泛关注，但仍很大程度上未知，需要进一步研究。

细胞死亡在肝癌发生的起始中起关键作用。凋亡，坏死性凋亡，细胞焦亡和铁死亡是在组织损伤期间深入研究的细胞死亡类型，不同类型的肝细胞死亡最终导致不同类型的肝癌。例如，肝细胞的坏死性凋亡孵化了一个环境，该环境决定了肝内胆管癌（ICC）的生长。但是，如果肝细胞处于由凋亡性肝细胞产生的环境中，则它们倾向于变成HCC。IκB激酶（IKK）亚基NEMO /IKKγ的肝细胞特异性缺失通过NF-κB抑制作用使肝细胞凋亡敏化，在12个月内自发形成小鼠HCC。

同样，在肝细胞中缺乏抗凋亡髓样细胞白血病1（Mcl-1）的小鼠具有由自发凋亡引起的严重肝损伤，并且在8个月内观察到超过50％的小鼠肿瘤形成。此外，小鼠肝细胞中与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和含Rel样结构域的蛋白A（RelA）联合敲除的小鼠显示出肝细胞凋亡增加，并形成自发性HCC。此外，其他调节肝细胞凋亡的蛋白质，例如TGF-β活化激酶1（TAK1），TNF受体相关因子2（TRAF2）和IκB激酶亚基β（IKKβ），也参与肝癌的发生。因此，肝细胞凋亡在肝癌发生的起始中至关重要，并且肝细胞凋亡的分子调控机制及其在肝癌发生中的作用引起了广泛关注。

微小RNA（miRNA）是一类单链RNA，长度约为22个核苷酸。miRNA的功能已被广泛研究，并被确定在癌症进展，尤其是在HCC中起关键作用。有人提出一组miRNA，例如miR-330-5p，miR-520a和miR-483-3p通过调节增殖，凋亡，迁移和侵袭来参与癌症进展。然而，miRNA在肝癌发生中的作用，尤其是在体内确定的作用，仍缺乏研究。带有miR-122基因敲除的小鼠在11个月内自然发展为脂肪性肝炎，纤维化，最终发展为HCC。然而，到目前为止，miRNAs是否能在体内调节肝细胞凋亡和相关的肝癌发生仍是未知的。

先前使用高通量测序分析了肝癌中失调的miRNA，发现miR-199a / b-3p在人正常肝脏中大量表达，而在肝癌中却明显减少，从而促进了肝癌的进展。迄今为止，miR-199a / b-3p是否参与HCC癌变尚不清楚。因此，在这项研究中，集中于miR-199a / b-3p在肝癌发生中的作用和机制。

确定肝miR-199a / b-3p在小鼠中由miR-199a-2基因表达，该研究构建了miR-199a-2基因敲除小鼠和肝细胞特异性miR-199a-2基因敲除小鼠。肝细胞特异性miR-199a-3p敲除显著增加了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝癌发生，这是由DEN给药增强的肝细胞凋亡和肝损伤介导的。在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤模型中，肝细胞特异性miR-199a-3p敲除也加重了肝细胞凋亡。

通过蛋白质组学筛选和报告基因验证，该研究鉴定并验证了miR-199a-3p直接靶向肝程序性细胞死亡4（PDCD4），后者可促进细胞凋亡。此外，该研究证实miR-199a-3p通过靶向和抑制PDCD4抑制肝细胞凋亡和肝损伤。因此，肝miR-199a-3p抑制肝细胞凋亡和肝癌发生，而肝细胞中miR-199a-3p降低则可能加重肝损伤和HCC的发展。