Blood：PD-1和MAPK双抑制“携手”克服LCH的T细胞耗竭

来源：MedSci梅斯

郎格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhans’cell histiocytosis，LCH)是一种相对罕见的以肉芽肿性病变为特征的炎症性髓样肿瘤，在其病变肉芽肿中存在一种致病性的CD207+树突状细胞(DC)，该细胞的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路处于持续激活的状态。

对于大多数患有多系统疾病的患者来说，标准护理化疗策略是远远不够的；而且对于复发性和难治性LCH的最佳治疗方案也尚未明确。LCH皮损炎症发生发展的潜在机制、炎症在LCH发病机制中的作用以及对免疫治疗的潜在影响均不清楚。

T淋巴细胞是LCH皮损中主要的免疫细胞

Sengal等人通过对LCH皮损中浸润的免疫细胞进行分析发现，LCH皮损中最突出的免疫细胞是T淋巴细胞。

LCH微环境中的T淋巴细胞表现“疲劳”表型

CD8+和CD4+T细胞均表现出免疫检查点受体高表达的“疲劳”表型。LCH树突状细胞高表达检查点受体的配体。皮损内CD8+T细胞的Tc1/Tc2细胞因子表达减少，效应器功能受损。相反，皮损内调节性T细胞(Tregs)仍具有正常的抑制活性。

MEK抑制剂或PD-1抗体治疗可减轻LCH小鼠疾病负担

用抗PD-1或MAPK抑制剂治疗BRAFV600ECD11c LCH小鼠均可以使病灶面积缩小；这两种处理方式还存在不同的反应：MAPK抑制剂治疗可导致髓系间室减少，而抗PD-1治疗则与淋巴间室减少相关。

值得注意的是，MAPK抑制剂和抗PD-1联合治疗能够以协同方式显著减少LCH皮损中的CD8+T细胞和髓样LCH细胞。

综上所述，上述研究结果与另一种LCH模型（髓系LCH细胞的MAPK过度激活驱动功能耗竭型T细胞在LCH微环境中募集）的结果一致。该研究强调了MAPK和检查点联合抑制可能是LCH的一种潜在的治疗策略。